発達障害と睡眠障害 第４１回日本睡眠学会シンポジウム

２０１６年７月７日８日に、日本大学医学部の内山真先生を会長として、日本睡眠学会が京王プラザホテルで開催されました。私は、シンポジウム「発達障害と睡眠障害」を８日の午後行いました。シンポジウムでは、聴衆が部屋に入りきれず、廊下にまであふれだす状況で、非常に好評でした。

演者は
本田秀夫先生
信州大学医学部附属病院 子どものこころ診療部
初めてお会いしましたが、素晴らしい先生でした。
発達障害の概論を睡眠と結びつけて話していただきました。非常に分かりやすくユーモアに富んだお話でした。
http://www.shinshu-u.ac.jp/hp/bumon/kokoro/goaisatu.html

内田 直
早稲田大学スポーツ科学学術院

私です。

睡眠障害外来に来院する日中の過度の眠気を呈するケースを提示して、背景にある注意欠如多動性障害の可能性や考える背景の神経メカニズムについてお話しました。

中島亨先生

杏林大学医学部精神神経科学教室

このシンポジウムを一緒に協力して開催した先生です。

発達障害にみられる、起床困難例についてケースを上げてその背景に見られるメカニズムや、具体的な薬物療法（ノルアドレナリン再とり込み阻害剤の使用、ドパミンD2パーシャルアゴニストの使用など）についてお話し頂きました。

http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/faculty/medicine/education/staff/detail/?id=med19003

神山潤先生

東京ベイ・浦安市川医療センター

研究所の時代から交流を持たせていただいている、神経生理学にも詳しい小児科の先生です。

発達障害と睡眠障害に関連した、神経メカニズムについての仮説的なお話を提示していただきました。特に、報酬系が覚醒メカニズムとも大きな関わりがあるという桜井先生の仮説や、マシュマロスタディーに関わる脳内神経機構などとのお話が逸品でした。（マシュマロスタディーは非常に興味深かったので、また取り上げます。）

http://www.j-kohyama.jp/

発表後の総合討論では、聴衆からも熱心な質問が出て、我々も非常に勉強になりました。とても良い、シンポジウムになったと自負しています。

北京大学からのADHDの運動療法： スーパーグロバル大学プログラムによる早稲田大学スポーツ国際シンポジウム

本日、文部科学省によるスーパーグロバル大学（SUG）プログラムの、国際シンポジウムが早稲田大学東伏見キャンパスで開かれました。これは、早稲田大学のSGUプログラムの中の、スポーツ科学学術院が中心になっている健康科学のプロジェクトが開いたものです。

最初の発表は、北京大学のDr. DongによるADHDの子供に対する、コンピュータベースおよび、身体運動による介入プログラムの効果についての発表でした。私としては、この発表がいわば最も興味のある発表でした。これについて紹介したいと思います。

Dong先生は、予備的研究として、中国のADHDの子どもたちに対して、コンピュータを用いた身体運動のゲームと、これと同じ身体運動を実際のスポーツとして3ヶ月行いました。

この研究の結果、運動プログラムは様々なテストの結果を改善させ、また教師や両親による子供の評価についても改善したということです。

実際に、ADHDに対しての行動療法は非常に効果があると思います。私がした質問は、このプログラムの間、子どもたちには薬物投与がなされていたかどうかということです。答えは、何人かはその前に薬物投与がなされていたが、プログラム参加時には薬はやめたということです。

私の印象では、薬物はこのような行動療法の効果を更に促進するように思います。我々が、アトモキセチンやメチルフェニデート徐放剤を投与する際に、薬だけで治療をするということはありません。時には、構造化された認知行動療法を導入しますし、そうでなくても日常生活についてのアドバイスを毎回の診療でしています。

私のこういったコメントに対して、Dong先生はそのとおりだともうとのお話でした。今後、このような行動療法と薬物療法の組み合わせが、ADHDの治療をより効率的に行っていくことに繋がると良いと思っています。

スポーツにおける薬物治療 処方と服薬指導 （拙著：共同執筆）

日本臨床スポーツ医学会　学術委員会の編集による、「スポーツにおける薬物治療　処方と服薬指導」が出版されました。これは、スポーツファーマシストの制度の制定にも関連して出版された本です。各章は、医師が疾患について、薬剤師が治療に使う薬物について、ペアを組んで解説しています。私は第11章精神疾患を担当しています。





アスリートへの処方は、常ドーピングへの注意が必要です。アスリートを診察する臨床家には、非常に役に立つ書籍だと思います。どうぞご購入ください。

目次

1編　スポーツと薬
　1章　スポーツが薬物動態に与える影響 
　2章　スポーツにおけるドーピング
　3章　サプリメントの捉え方

2編　主な疾患治療薬
　1章　感染症
　2章　循環器疾患
　3章　呼吸器疾患
　4章　内分泌疾患
　5章　代謝疾患
　6章　血液疾患
　7章　消化器疾患
　8章　腎疾患
　9章　アレルギー疾患・膠原病
　10章　神経・筋疾患
　11章　精神疾患
　12章　環境因子による疾患
　13章　整形外科疾患
　14章　皮膚科疾患
　15章　婦人科疾患
　16章　眼科
　17章　耳鼻咽喉科疾患
　18章　歯科・口腔外科疾患
　19章　腫瘍性疾患

軽症うつ病 と 薬物療法

先日日本イーライリリーの会で、大坪天平先生の「軽症うつ病に関して」というお話を伺いました。大坪先生は、多くの講演をされている先生ですが、私はこれまではWeb講演会でお話を伺ったりするくらいで、あまり直接にお話を伺う機会は少なかったように思います。今回は、「軽症うつ病に関して」という非常に自由度の高い演題でのお話で、どんな話が聞けるのかと楽しみでしたが、期待以上に共感できる話でした。

現在、うつ病の薬物療法に関しては、これまでにもこのブログでも書いてきているように、製薬会社のキャンペーンによって必要以上に抗うつ薬が用いられており、適正に使用すべきだという意見があります。さらには、製薬会社の利益供与が薬物の使用を歪めているという指摘もあります。

このようなことから、一部の文献を引用して軽症うつ病には抗うつ薬は効かないということを主張する研究者もいます。このような主張には、私は疑問を持っていました。それは、うつ病は均一な疾患ではなく、様々なタイプが混在する疾患だからです。しかし、問題はまだ研究によってその不均一性がどのような形のものがあるのかは明確になっていません。ただ現実には、ある薬物はあるタイプのうつ病には効果があるけれども、他のタイプのうつ病には効果が無いということはあると思います。抗うつ薬の効果をみる場合、うつ病のタイプを選んで、抗うつ薬の治験を行うということは通常は行わないので、そうすると効果を特定できないということも有ります。

今回の大坪先生の講演は、軽症うつ病に対して薬物が有効でないという研究は、いくつかの点で不完全な研究だという指摘をしました。それらのポイントについては、大坪先生がお書きになるものや講演を見ていただくのが一番なのですが、私が印象に残ったものは、

１．うつ病が軽症であるとしても、生物学的に病的レベルが高くないものもあれば、患者さん自身の適応性が良いために生物学的に病的レベルが高くても軽症に見えるものもあるということ。
　　これは、まさにそのとおりだと思いました。特に、うつ病（だけでなく他の精神疾患もそうだと思いますが）生物的＝精神的＝社会的（Bio-psycho-social）な要因によって疾患が成り立っていることを考えると、やはりしっかりと症状を吟味して治療を考えることが重要であろうということはそのとおりだと思いました。

２．初期値が軽症であると、薬物効果に有意差が出にくいということ。
　　これも、そうであろうと思いました。これは純粋に方法論的な指摘です。

３．薬物の効果の評価に、うつ病評価尺度の合計をつかうのはあまりよい方法でないということ。
　　これについて、そうかもしれないなと思いました。

特に、１については、非常に強く共感するところで、結局のところは、軽症のうつ病に対してもしっかりと病態を見ていかなければ、いけないということです。このような視点は、しかし、薬物の過剰な使用に警鐘を鳴らす人たちも、同様に指摘している点であり、結局のところ、2つの立場は主張の方向は違っても最終的な到達点は同じと言えなくも無いようにも思います。

このような問題については、主張の方向が明確な方が、議論、特にディベートなどは面白いのですが、結局のところこのような主張を強くする先生方は、しっかりと臨床を見つめているという面もあって、到達点は同じになるということかもしれません。臨床家として最も大事なことは、自分で考え、コマーシャリズムに流されないということではないでしょうか。

うつ病が寛解したら、どのくらい長く薬を飲むべきか

うつ病の患者さんが一旦寛解してから、少量の抗うつ剤を維持療法として続けていくということはよくあることです。良い状態が更に続くと、患者さんもいつまで薬を飲むのかと思うようになります。その時に、いつまで薬を飲んだら良いのかという研究を探してみると、以下の様な研究がありました。

Five-Year Outcome for Maintenance Therapies in Recurrent Depression

David J. Kupfer, MD; Ellen Frank, PhD; James M. Perel, PhD; Cleon Cornes, MD; Alan G. Mallinger, MD; Michael E. Thase, MD; Ann B. McEachran, MS; Victoria J. Grochocinski, PhD

Arch Gen Psychiatry. 1992;49(10):769-773. doi:10.1001/archpsyc.1992.01820100013002.

この研究は、この研究に先立って行われた3年間のイミプラミン（三環系抗うつ剤）と外来精神療法によって寛解した患者さんについて、その先2年間を平均200mgのイミプラミンを継続投与した場合と、プラセボに切り替えた場合の再発の度合いをみたものです。

その結果の図を示します。

これを見ると、明らかにイミプラミンを継続したほうが再発が少ないことが分かります。横軸は週が単位ですので、100週間つまり2年位フォローしているわけです。そうすると、最初が1のところから良い状態の人の割合は、プラセボを投与した場合にはどんどん減っていって、3割程度になってしまいます。

こう考えると、うつ病の患者さんが一旦回復したあとも、薬物の維持療法は続けたほうが良さそうです。

さて、ここからは私見ということで読んでほしいと思いますが、この著者のDavid Kupferは、アメリカ精神医学会のドンとも言える人で、今回のDSM-5の改訂の実行委員長、あるいは編集主任と言っても良いと思います。DSM-5についてはご存知のように様々な批判もあり、特に製薬会社との関連についての批判も多くあったところです。David Kupferは睡眠研究をやっていたということもあり、アメリカに1990年初めに住んでいた時にも学会で何度もお会いしたことがあります。私のその頃の指導者であったIrwin Feinberg先生は、David Kupferに対しては非常に批判的で、あのように製薬会社から多額のお金をもらっている人間の言うことは信じてはダメだと盛んに話していました。

この研究の方法論や結論に特段批判すべき点はありませんが、私は実感に比べて、ずいぶん再発率が高いという印象は持っています。このようなデータは当然製薬会社が薬を継続すべきであるという宣伝に使えるわけで、そのような意図がそこにあったかどうかは不明ですが、そういう視点も持っていたほうがよいかもしれません。

一方で、では寛解したら薬をやめて良いのかというと、そうとは言えないと考えています。結局のところ、自分自身は以下の様な方針でやっています。

１．寛解が最低一年は続くこと。
２．職場や家庭などの環境によるストレスがある場合に、これが改善されているかどうかを充分に知ること。
３．自分がやりすぎてしまう様な性格があるばあいは、そのことを理解して自分をコントロールできるようになるなど、本人がストレスをきちんとマネジメントできるように、変わってきているという状況があること。
４．運動療法、睡眠時間の確保、食事の改善、などを通じた生活の改善がしっかりと出来ていること。
５．自分にはうつ状態になる可能性があり、もし再発の徴候があればすぐにも来院して相談できるような、医師患者関係ができていること。
６．社交不安障害や発達障害、あるいはパーソナリティーの問題がある場合は、これをある程度、克服できる環境が出来上がっているのかどうか。

このような条件が揃っている患者さんの場合は、上記のようなデータもあることを患者さんに示し、今後少量の維持療法を続けるのかどうかを、相談します。揃っていなければ、それを改善するようにし、改善できない所があれば、薬物療法をやめることで、より日々の自覚的ストレスが高まり、再発する可能性もあることをお話します。

あとは、個々の患者さんとの相談になります。勿論、自己判断で来院されなくなる人達もいます。その場合も、再発して再来院される方も居れば、他に行ったかも知れない方も居ます。したがって、正確にいったい何％くらいの人が再発するのかはわかりません。しかし、上記のKupferらの論文で３年大丈夫だった人が薬をやめると７割がた具合悪くなるというのは、やはり割合が多いように思いました。このような研究は、是非我が国でも国立精神神経医療研究センターなどの主導でしっかりとやってほしい研究です。そのうえで、しっかりとした再発率をだし、どのような維持療法が良いのかの指針を出してほしいと考えています。

クレイジー・ライク・アメリカ 心の病はいかに輸出されたか イーサン・ウォッターズ

カリフォルニアによった時に、友人のローゼンリクト先生が、この本を紹介してくれました。勿論英語版ですが、和訳が出ていたのでそちらを購入してみました。この本は、アメリカ文化が世界に輸出され、世界中がアメリカナイズされているという、アメリカ人の好きそうなカテゴリーの本で、精神医学に関連した事柄が輸出されていることについての実例を４つ挙げて議論したものです。その中の一つにグラクススミスクライン（ＧＳＫ）が日本にパキシルを売り込むときの戦略が取り上げられていて、とても興味深いです。

アメリカ人は、アフガンゲリラでもベースボールキャップをかぶっているとかいうようなジョークが好きです。アメリカは、驕り高ぶったところのある国なので、時に嫌気がさすこともありますが、しかし世界情勢を考えるときには外して考えたり、全く否定したりもできない国です。集団的自衛権の議論が昨今盛んですが、この場合もアメリカについて考えずにこの議論は全く成り立たないでしょう。一方で、アメリカは日本のことはすごく考えてくれていると思いすぎることも注意が必要だと思います。日本はアジアの国なので、基本的にはアジアの国との友好関係をしっかりと築いていかなくてはいけないでしょう。

さて、前置きはこのくらいにして、この本は各章に４つの実例を出しています。

第一章　香港で大流行する拒食症

第二章　スリランカを襲った津波とPTSD

第三章　変わりゆくザンジバルの統合失調症

そして

第四章　メガマーケット化する日本のうつ病

ローゼンリクト先生は、この第四章の感想を聞きたいということを言ったので、今回のブラジル旅行中に第四章を読んでみました。

この章は精神科医の先生たちも、場合によったら製薬会社のＭＲの人たちも読むと面白いと思います。先に述べたように、いかにしてＧＳＫが日本にパキシルという抗うつ剤（ＳＳＲＩ）を売り込んでいったかを書いてあります。私が思うに、この本には誇張や記述の誤りはあると思います。たとえば、1990年頃には日本の精神科医は本当に重い患者しか診ていなかったとか言うようなことです。日本におけるうつ病の概念が、ここ20年くらいの間に大きく変わって、それに多くはＧＳＫの戦略も荷担していたというようなニュアンスが書かれもいます。これも誇張があるなとも思いますが、しかし、少し客観的に見てみると、必ずしも誤りでも無いのかなと思う面もあります。

正直なところ、ここに書かれている時期は私自身は、研究所で研究に多くの時間を費やしていたので、ここに書かれているそのようなキャンペーンや、製薬会社からの接待のことなどについては経験がありません。製薬会社の人から、講演の後食事会に招かれることは最近になってありますが、ここに書かれている時代はそういう世界からは遠いところにいて、実際どうだったのかが、自分の経験から言えないということもあります。

本の中では、アメリカの例として、製薬会社が医学研究者たちの論文を代筆して、出版していたということ。それによって、製薬会社とそのような関係にある研究者は、どんどんと業績（論文出版によるインパクトファクターという点数）をのばし、出世していったという事が書かれています。ある意味ではアカデミックなキャリアを積んでいくための道を、製薬会社が作るようになったということで、医学の重要なポジションに着く人たちを製薬会社がコントロールできるようになったと、アメリカの例として書いてあります。

日本においては、これよりも大分控えめなものであったように思いますが、それでも数年前は、食事会などもよく開かれていたようです。結局のところ、このような製薬企業と研究者との癒着は使用する薬物の選択にバイアスがかかるという結果となり、それは患者さんの症状に応じた薬物処方とは異なった視点からの薬物処方がなされる可能性を示しています。しかし、このような接待は、日本でも現在はなくなりました。

＊GSKの方にも伺いましたが、GSKは、2016年までに医師の講演謝金などはすべて廃止する方針を決めたようです。ロイターの新聞記事でも確認しました。GSKはこのような問題となる活動を初めましたが、自らそれに終止符を打つことにしたということでしょうか。

さて、私の感想としては、このような問題がこれまでにもあり、現在もそのようなことがあるのは事実だと思います。ＤＳＭ５のケースでも、アメリカ精神医学会（APA）とNIMHが協調しないことになり、APAはどちらかと言えば、臨床家と製薬会社よりの立場になっている気がします。これに対して、NIHはより純粋に研究的な視点に立った診断基準を考えているようです。日本精神神経学会は、APAほど製薬よりの立場ではなく、むしろ中立になろうとしていると思います。そのような中で、精神科医の教育にも力を入れ始めています。一方で、日本においても、ノバルティスのケースなど、アメリカに近い問題が発覚しており、今後も、中立的な研究者が主体的に研究をして、治療法の評価をするという仕組みを確立していくことは、重要な課題であると思います。

私は、薬は治療の役にたつと思っています。また、そのような薬物の開発は、製薬会社がしのぎを削る資本主義社会の競争の中でより良い物が出てくるという側面もあると思います。しかし、それを評価するのは、科学的に客観的に行われなければならないことは言うまでもありません。

従って、より望まれるものは研究者のあるいは医師・精神科医の倫理観なのでしょう。客観的にものを見るというのは非常に難しいことです。これは、研究をやっていると非常によく判ります。つい、自分の考えに近い方向にデータを導こうとしてしまう無意識の意識が働いてしまいます。お金を渡されれば、その方向に配慮するということも起きてきます。そういう意味でも、臨床家もある程度の研究経験を持ち、物事を客観的に評価する視点を学ぶ機会を持つことが大切だと思います。そういう意味では、最近研究をする医師が少なくなったのは残念なことでもあります。このような経験をすれば、その中で、データに対する客観的な判断力も養われます。このような精神科医が増えれば、一方的な視点のデータだけで、薬物の効き目を評価すると言うことは少なくなってくるようにも思いました。

治療に関わる、さまざまな製薬企業との関わりはなくすことはできないと思います。したがって、これをどのようにコントロールしていくのか、また実際に医師がどのような形で客観性や倫理観を担保していくのかが今後の重要な課題となると考えさせられる本でした。

フルニトラゼパムは米国では持ち込み禁止薬物

先日、滋賀医科大学睡眠学講座の宮崎総一郎先生とお話をしていて、フルニトラゼパムがアメリカでは持ち込み禁止薬物になっているということを教えていただきました。うかつにも、このことを知らなかったので、少し調べてみました。

フルニトラゼパムは、ベンゾジアゼピン系の睡眠薬です。商品名は、ロヒプノール、サイレース、あるいはジェネリックはフルニトラゼパムという名前で発売されています。消失半減期は文献によっても様々なのですが、7－20時間と書かれているものが多くあります。『投与後12時間目までの半減期は約7時間』としているものもあります。いずれにしても非常に短いものではないので、翌日へのハングオーバーについては注意しながら使ったほうが良いと思います。一方で、抗不安作用なども併せ持っており、不安の強い患者さんには用いることも良いかもしれません。高齢者には、フラつきなどの副作用に気をつけて、使う必要がある薬剤です。

睡眠感は非常に良くなるので（気持ちよく眠れるようになる）、容易に精神的な依存が形成される印象があります。高齢になると睡眠の質は低下するので、それが普通の睡眠なのですが、フルニトラゼパムを飲んで、気持よく眠れるようになると、どうしてもそれを飲みたくなってしまうということです。長期間、少量のベンゾジアゼピン系睡眠薬を飲み続けること自体に大きな問題はないようにも思います。しかし、できればこのような薬物の投与は、最小限に抑えて、治療目標としてはそのような薬物を使わなくても眠りに対して不満がない状態にすることを目標にしたいと考えています。

さて、このフルニトラゼパムについてですが、商品名のロヒプノール（Rohypnol）として、アメリカ合衆国司法省のホームページにその解説が出ています。

Is Rohypnol illegal in the United States?

Yes, Rohypnol is illegal in the United States. Rohypnol is a Schedule IV substance under the Controlled Substances Act. Schedule IV drugs are considered to have a lower potential for abuse but still can lead to limited physical or psychological dependence. In addition, in 1997 the U. S. Sentencing Commission increased the penalties associated with the possession, trafficking, and distribution of Rohypnol to those of a Schedule I substance. (Schedule I substances include heroin, marijuana, and MDMA.)

上記を見ると、アメリカ合衆国ではフルニトラゼパムは規制物質で、スケジュール　IV（濫用の危険性は低い物質）にカテゴリー分類されているようです。しかし、1997年よりこの薬物の所持や転売などについては、スケジュール Iに分類されるヘロイン、マリファナ、MDMAなどの麻薬関連物質と同じような罰則が適用されるようです。

私が臨床的に用いている中には、依存の度合いが激しく非常に問題であると感じている人は、殆ど居ませんが、上記のようなことには充分に注意して、海外に行く際にどうしても必要であれば、英語の診断書をお渡ししたり、他の薬物に変えて処方するなどの配慮も必要になってくる薬物だと強く認識いたしました。

受診は　すなおクリニック　（大宮駅東口徒歩３分）へ

別府での講演

昨日は、滋賀医大で講義をしたあと、別府に移動して夕方、製薬会社であるMSDの主催の講演会でお話をしました。スポーツ・身体運動と睡眠ということでお話をしたのですが、多くの先生方にいらして頂いて、大変嬉しく思いました。

別府は私は、若い頃から馴染みのある街です。別府にある、山本病院という精神科の病院に、研修医の頃は、夏休みにおじゃまし、下記のアルバイトをさせて頂だきました。当直のない日などは、院長先生が街に連れて行ってくれて、飲み歩いたりということで、いろいろと良くしていただきました。大陸ラーメンというお店があって、最後はそこで食べたような気がします。検索すると、まだありますね。

http://tabelog.com/oita/A4402/A440202/44003958/

講演は、睡眠全般についてのお話をしました。サーカディアンリズムと睡眠、加齢による睡眠の変化、運動が睡眠に及ぼす影響、睡眠薬の使い方などです。この中では、睡眠時間が運動選手のパフォーマンスに及ぼす影響というところが、面白かったという声もいただきました。これは、私がよく話をする、Cheri Mah先生（スタンフォード大学）の研究ですが、長時間睡眠をさせたところ、日中のさまざまなスポーツパフォーマンスが改善したというものです。

会の後、久しぶりに、鶴見大病院の山本紘世先生、山本病院の山本隆正先生、中央町こころのクリニックの櫻井政人先生と食事をしました。短時間でしたが、別府温泉にもつかることができ、とてもリフレッシュすることができました。

新しい睡眠薬 (1)

大学の講義でも、睡眠薬という項目を設けて睡眠薬の話をしています。睡眠薬については、多くの学生が「怖い薬」というイメージを持っているようです。これは、一般のイメージとしても正しいのだと思います。患者さんたちも、最初は睡眠薬は飲みたくないという人も多くおられます。

そこで、講義では睡眠薬の開発の歴史に沿って、ハーブなどの睡眠を促進する薬草についてから話します。それから、バルビツール酸系睡眠薬について、そしてベンゾジアゼピン系睡眠薬（あるいは、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬を含めて、ベンゾジアゼピン受容体作動薬とする）について述べます。ここで、治療量と致死量の関係について話しますが、バルビツール酸系睡眠薬が治療に使われる量と致死量が近いことから、実際に注意すべき薬物であることも話します。それに比べると、ベンゾジアゼピンは、そのものが神経に作用するのではなく、すでに生体内にあるGABAの働きを促進させるという点で、生体内にあるGABAの量の範囲でしか効かないということから、安全性が高いということを話しています。

そして、最後に新しい睡眠薬についても説明します。新しい睡眠薬の一つは、メラトニン受容体作動薬であるラメルテオンです。これは、メラトニンと同じ働きをする人工的物質とでも言える薬です。もう一つは、この夏に発売される予定と聞いているスボレキサントという、オレキシン受容体の拮抗薬です。こちらはまだ発売されていませんので、使ったこともありません。

しかし、このような薬はこれまでのベンゾジアゼピン系睡眠薬とは全く違う機序で作用するので、期待が持たれています。またこれらについて、解説したいと思います。

睡眠薬・精神安定剤などベンゾジアゼピン系薬物を服用していると認知症のリスクが高まるという報告

2012年9月27日に出版された、「Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study（ベンゾジアゼピンの使用と認知症の危険性：前向き集団研究）」というフランスの研究者の論文を読んだので解説します。タイトルの後半の、前向き集団研究というのは、集団を対象とした研究で、ある集団をフォローアップしてその後どうなったのかをもう一度調べて比較検討したものという意味です。精神科のクリニックでは、ベンゾジアゼピンを投与する機会が多いので、興味がありました。

原典のURL：　http://www.bmj.com/content/345/bmj.e6231

研究のデザインは、まずは、5年間の観察期間をおいてその間にフォローする人たちに、ベンゾジアゼピン系薬物が投与されていないこと、そして、認知症がないことを確かめます。そして、その後15年間にわたってその人達をフォローしています。この研究では、狭義のベンゾジアゼピン系薬物だけでなく、マイスリーやアモバンというような、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬なども含まれています。ノンベンゾジアゼピン系の薬物は化学構造が違うだけで、ベンゾジアゼピンと同じような薬理作用を持っているからです。

この研究の特徴は、スタート時平均年齢78.2歳という高齢者を対象とした点です。ベンゾジアゼピン系薬物は、早ければ10代の人から投与されますので、この研究がすべての年代に当てはまるかどうかは不明である点も注意が必要です。

結果として、対象となった1063名（スタート時平均年齢78.2歳）のうち、15年間のフォローアップで、252名が認知症になったと確認されました。そのうち、ベンゾジアゼピンを使っていた人の割合は、使っていない人よりも多いというものです。下記に、原典のグラフを示します。横軸がフォローの年数で、縦軸は最初を１として、認知症になっていない人の割合がどのように変化していくのかを示しています。赤の点線のベンゾジアゼピンを使っていない人よりも、青のベンゾジアゼピンを使っている人のほうが、認知症になっていない人は早く減少しています。つまり、認知症になった人の割合が早く増えているということです。






著者らや、この研究で、ベンゾジアゼピンを連用していると認知症のリスクが高まると指摘しています。しかし、別の考え方をすれば、ベンゾジアゼピンを投与される結果になった人たちのなかには、認知症に関連する精神症状が前駆症状あるいは初期症状として出現し、医師がそれに対してベンゾジアゼピンを投与した可能性もあるわけです。つまり、認知症が発症した人に最初はわからずベンゾジアゼピンを投与したということもあり得るわけです。

では、このような研究でどうしたらはっきりとベンゾジアゼピンが認知症の発症に関連したといえるのでしょうか。もっともクリアなデザインは、スタートの時点で全く同じ特徴をもった２群の人たちを作って、片方にはベンゾジアゼピンを投与し、もう片方には投与せずに１５年経過を観察するというような研究です。しかし、このような研究は、不必要な人たちにベンゾジアゼピンを長期投与することになり、実際には不可能です。

これが、この研究の解釈をする上での限界になるように思います。つまり、この研究からはベンゾジアゼピンが認知症のリスクを高めるとまでは言えないということです。

しかし、臨床的には、やはり高齢者には特にベンゾジアゼピンの使用は慎重になっておいたほうが良いと思います。筋弛緩やだるさ等から歩くのが億劫になり、高齢者にみられる筋肉量の低下に拍車がかかり、歩行が困難になる原因にもなり得ると思われます。このような状態が長く続く中で、認知症のリスクが高まる可能性も有り得ます。

一方で、確実にベンゾジアゼピンが認知症を起こすということも言えず、特に若年者にベンゾジアゼピンを投与することを、過剰に心配する必要もないとも思います。たとえば、30代の人で不安や睡眠障害のある人に、少量のベンゾジアゼピンを一定期間投与するということは認知症のリスクを高めるのでやめた方が良いということは言えないということです。

このような研究は、批判的に読むだけでなく、参考になる知見についても評価して、実際の臨床に知識のエッセンスを生かしていくのが良さそうです。

うつ病の痛み

本日は、イーライリリー主催のシンポジウムに午前中に参加してきました。その中で、興味深かったこと。

平成22年に、厚生労働省の「慢性の痛みに関する検討会」から提言が出ていて、その中で「痛みの自覚においては、精神医学的・心理学的な要因が少なからず関与しており、客観的所見があっても、精神医学的・心理学的要因が大きく影響していたり、客観的所見と主観的症状に乖離が生じていたりする事例に対しては、身体疾患に対する治療だけでなく、精神医学的・心理学的な介入も必要になる。現状では、精神科や心療内科の医師が、痛み診療に早期に介入することは極めて少なく、精神医学的・心理学的アプローチは広く普及していない。また、患者側も、精神医学的・心理学的な要因が、痛みの成立に影響を及ぼし、慢性化、遷延化を招き得ることについて、認識が乏しいと考えられる。 」という内容が含まれていること。この提言は、少し前のものですが、よい内容が含まれていると思いました。

藤田保健衛生大学の岩田先生が、同大学で行われた、痛みに関する調査で、うつ病患者さんの63.8％に痛みが見られたということを発表しておられた。これは、我々が外来で行った調査（約40％）よりも多い値です。そして、うつ症状の重い人に、痛みがより多く痛みがあるということも示されていました。さらに興味深かったのは、正常者でも4割くらいの人に痛みがあったということ。痛みというのは非常に主観的な症状なので、多分調査法によってもいろいろと違いが出てくるのであろうと思いました。

うつ病の患者さんに、さまざまな痛みが伴うことは、以前より知られていましたが、最近イーライリリーがこれに関連したキャンペーンをやっているために、より広く認識されるようになったと思います。製薬会社のキャンペーンなので、この会社のサインバルタ（デュロキセチン）というSNRI（セロトニンとノルアドレナリンの両方の神経伝達物質の機能を改善させる薬）が、うつ病の痛みに効くようなキャンペーンと捉えられている節もあり、そういうキャンペーンは良くないという批判もあります。しかし、うつ病の身体症状としての痛みが非常に多く見られ、これも医者がしっかりと認識するということは大切であるように思われます。基本は、うつ病の治療であって、痛み止めのように抗うつ剤を使うということではありません。その点はしっかりと抑えておく必要があると思います。

睡眠薬の使い方

このブログは、一般向けに書いているつもりですが、時々専門的になってしまうこともあります。こちらの意図としては、例えば受診中の患者さんが、自分の診療とほかの診療を比較してみることができて、セカンドオピニオン的な情報が得られる情報を提供できると良いというところもると思います。このエントリーもそのような視点で書いています。

睡眠薬については、精神科一般外来ではよく用いられていて、睡眠薬の使い方についてはいろいろと考えてきました。まずは、睡眠薬の一般て知識として睡眠薬の種類について。

バルビツール酸系　　ラボナ、イソミタールなど
　　　これは、外来では使いません。眠くはなりますが、良くない副作用も多いので。
ベンゾジアゼピン系　ハルシオン、レンドルミン　～　ロヒプノール、ベンザリンなど
　　　多く用います。この使い方が大切です。
ノンベンゾジアゼピン系　　マイスリー、ルネスタ、アモバン
　　　ベンゾジアゼピン受容体に作用するという点では、ベンゾジアゼピン系と同じ。化学構造が異なっている。
メラトニンアゴニスト　　ラメルテオン（ロゼレム）
　　　副作用が少なくて良い薬だと思っています。リズム障害にも著効例があります。
（発売予定と聞いているオレキシンアンタゴニスト）
　　　まだ使ったことが無いのでわかりませんが、期待できると思っています。

この中では、ベンゾとノンベンゾが最もよく使われています。これらの薬は、まずは少量から使うのが基本です。例えば、マイスリーなども5mg錠というのが最も少量の剤形ですが、この半分量を使うことも多くあります。睡眠薬は増やすと、時に患者さんの方で減らすのが不安だということに容易になってしまうので、効果があることをきちんと説明して少量からスタートします。

薬剤の選び方は、半減期と筋弛緩作用などのバランスから選びます。まずは、短時間型から選ぶのも良いと思います。中途覚醒や早朝覚醒のある人については、作用時間が比較的長いものを用いることもあります。この場合に、筋弛緩作用という副作用が少ない薬物ということで、ノンベンゾを第一選択として考えることが私は多くあります。つまり、ゾルピデム（マイスリー）あるいはエスゾピクロン（ルネスタ）です。

筋弛緩作用を引き起こすベンゾジアゼピンの作用部位は、抗不安効果の作用部位と同じなので、あえて筋弛緩作用もある程度ある中間作用型の薬物を投与することもあります。例えば、血中半減期が24時間のフルニトラゼパム（ロヒプノール、サイレースなど）は、血中濃度としては朝残っています。時にふらつきなどの副作用がみられますが、抗不安作用もあるので翌日の日中も低容量の血中濃度が抗不安作用として働く可能性もあります。

睡眠薬は、通常の服用量では、頑張って起きていられなくなることは少ないです。また、24時間の半減期でも、朝はきちんと起きられます。これは、睡眠は24時間の体内時計によって制御されているためで、睡眠薬を飲んでいても、明け方からはコルチゾールが分泌され、メラトニンの分泌は減少し、体温が上がってきます。したがって、体は起きる準備ができ、なおかつ睡眠薬によって十分な睡眠がとれているために朝に多少の薬物の血中濃度があっても覚醒は可能なわけです。

このように、睡眠薬は患者さんの不安の度合いや、睡眠障害の種類、あるいは高齢者でふらつきを避けたほうが良いかなど、様々な要因を考慮しながら選ぶのが良いわけです。

この他に、ラメルテオン（ロゼレム）という全く異なった作用機序の薬があります。これは、メラトニンと同じような働きをする薬物ですが、この薬物は、体内時計にも作用します。例えば、寝付きが悪い人にこの薬を夕方少量（例えば半錠）投与すると、飲んだばかりの時の眠気はあまり無いのですが、早い時間に眠くなるようなリズムのシフト（眠気が来る時間が早くなる）がおきます。これによって、入眠困難が解消されるわけです。このような使い方には、時間生物学の知識が必要です。

今後、オレキシン受容体に働く睡眠薬なども発売されるという情報もあります。このような薬物はまたベンゾジアゼピンとは異なった作用があるので、これらをきちんと医学的根拠に則って用いることで、少量の薬物で快適な睡眠が取れるようになることが期待されます。

睡眠相後退症候群

睡眠相後退症候群は、通常の社会生活を営むのに障害になる程度に、生体時計が遅い方向にずれている障害です。この場合、遅い方向にずれているだけなので、その時間帯に睡眠をとれば良く眠れます。典型的な例は、朝の6時から昼過ぎの1時までの7時間の睡眠が、最も睡眠を取りやすい時間帯なるというような場合です。これで生活できる職業についていれば、これで問題無いとも言えます。しかし、多くの場合は朝9時に仕事に行き、夕方から夜には仕事を終わって、帰宅し、12時ころには眠るという生活で、これができないとうまく社会生活が営めないということになります。中高生でも同じような場合があり、遅刻が多くなり、時に精神的な原因による不登校と誤られることもあります。

原因は不明ですが、生体時計をリセットする光にたいする感受性が弱いという体質を持っていることなどが考えられています。このような人は、多くは朝起きるための努力を色々としており、これが精神的な原因による不登校などとは異なっています。私が以前診ていた患者さんは、午後の授業に出席し、夕方のクラブ活動にはかならず出て、積極的に活動していました。

この疾患には、メラトニン、あるいはメラトニン作動薬のラメルテオン（武田薬品：ロゼレム）が著効する例が比較的多く見られます。この薬物は服薬のタイミングが非常に重要です。私は、だいたい午後6時あるいは7時ころに、半錠を服薬してもらっています。これは、このタイミングにメラトニン受容体を刺激すると、時計の位相が前進する（早寝早起き方向に変化する）という時間生物学の理論を当てはめたものです。正常者では、このタイミングは午後4時ころなのですが、このような人ではすでに位相が後退しているので、これよりも遅い時間が良いように考えています。ただ、実際には、ケースによってタイミングを色々と試してみる価値はあると思います。

効果があった例では、2週間後にはしっかりと11時に寝て6時か7時に起きるという生活ができており、午前中の眠気も無くなります。この疾患は、精神疾患ではなく純粋に生物時計の疾患なので、その後の精神科的なフォローは殆ど要りません。あとは、そのケースにあったタイミングで服薬するだけです。

遅刻が多く、授業中に寝ていることが多いケースをみると、睡眠専門医は睡眠相後退症候群が頭に浮かびますが、この時に注意すべき疾患がいくつかあります。ひとつはAD/HD（注意欠如多動性生涯）です。他の睡眠専門外来で睡眠相後退症候群と誤診されていたAD/HDの患者さんが居ました。これは、先に示した不登校と同時に頭においておくべき鑑別診断です。睡眠専門外来は睡眠関連疾患の治療に大きな貢献がありますが、私はしっかりと総合的に精神医学を診ることができる医師が行うべきであると考えています。

拙書　好きになる睡眠医学に更に詳しい解説がありますよ。

外来精神療法の意味

患者さんが外来にみえると、お話をして処方をするというのが通常のパタンである。この、「お話」の部分が外来精神療法（通院精神療法＝通精）というものであるが、この治療にはどのような意味があるのだろうか。多分、精神科医はそれぞれのスタイルを持っていて、そこでどのような話をするのかには、精神科医それぞれの考えがあると思われる。

薬物療法について相談することも多くある。薬物療法は、精神科医療については欠かせないものなので、これについて相談することは大切である。副作用は出ていないか。患者さんが副作用と気づいていないことが実は副作用であることもある。精神的な症状と気づきにくい、様々な身体的な訴えについても丁寧に聞いて、必要であれば薬物療法を変更する。ただし、これだけだと患者さんの側から見れば、自分のことよりも薬の調節に興味があるということになるし、また実際そのような治療になってしまう。

薬物療法よりも更に大切と思われることは、その人がどのような生活をしているか、どのような内的な世界にいるのかを確認することだと思う。確認するだけでなく、それにコメントする。コメントは、多くの場合微調整を含む。この微調整は大きな意味を持っている。例えば、「退職など具合悪い時には人生の大切なことを決定しないほうが良いですよ。」などということである。そういうことは、外来に来ていなければ患者さんは、自分の考えで進めてしまうことも多い。そういうコメントをすると、ちょっと思い留まる。その会話は１分以内のことなのだけれども、これが後の人生に影響をあたえることも少なくない。

以前、あるスポーツチームの有名な監督と話をする機会があって、どんな指導をしているんですかと聞いた。そうしたところ「毎日、練習に行って、これは良い、これは悪いって言うだけですよ。」と話しておられた。これはとても大事なことで、そんなことを通じて、選手は良い方向が何かを日々の練習から確実に、そして確固とした方向として自分の中に位置づける事ができる。これは、大学院生の指導をしていてもそうだが、日々少しずつの微調整が、効率的で良い研究活動に繋がる。

このような指導は、一つ一つは本当に僅かなものであるが、これがないと誤った方向にどんどんと進んでしまう。そして、半年たったところではとんでもなく離れたところに行ってしまうこともある。それからの修正は大変である。

２週間に一度の外来精神療法はそのような意味を持っていると思う。まあ、先生の言うとおりだ。だけども、自分もそう思っていた、と患者さんは思うことは多いと思う。ただ、そうでもないことも時にはある。このような共同作業を続けることで、患者さんの良い自己決定ができるようになってくるということが外来精神療法の意味なのかなと思っている。

注意欠如障害ADHD ADD にみられる日中の眠気 (1)

このエントリーはより新しいエントリーが有ります。

より新しいエントリー　　　　　　『ADHD（注意欠如多動症）の日中の眠気』
こちらも合わせてお読みください　『日中とても眠くて困っています』

睡眠専門外来を2つの医療機関で担当しています。そこには、様々な患者さんが来ます。日中の眠気で訪れる患者さんを睡眠障害の視点から、発達障害に発想を転換する必要があるケースに多くであいます。いくつかの症例をまとめて修飾してですが例としてあげますと、30代の女性が他院の睡眠専門外来で過眠症で治療を受けていた。ベタナミン（覚醒作用のある、過眠症に用いられる薬剤）を投与されていまし。いまひとつ良くならないというので、睡眠専門外来を変えてみようということで来院されました。よくよく話を聞いてみると、仕事を順序立てるのが苦手で、休みの日などはぐったりと一日寝てしまうということでした。また、別の患者さんも、昼間の眠気で来院されました。この方の場合、遅刻が多い、日中の眠気などから、睡眠相後退症候群（生物時計の障害）と誤診されていました。その他にも、小学校高学年から中学生の患者さんで、学校で居眠りが多いということで指摘を受けて来院した人が何名かいます。小さい頃の様子など詳細に聞いてみると、怪我が多い、忘れ物が多いなどということも多くあったようです。

【追記】このような患者さんに、ストラテラ（アトモキセチン）を投与すると、興味深いことに睡眠が改善するといいます。よく眠れるようになった。寝起きの悪さが治ったということをいう方が多くいます。ストラテラは通常、朝投与しますので、睡眠に対する直接的な効果は少ないと思われます。しかし、睡眠が改善するということは日中のノルアドレナリン系の機能亢進が、二次的に睡眠のメカニズムに好ましい影響を与えている可能性があるのかもしれないと思います。また、日中の眠気も改善します。これは、夜間睡眠の改善が日中の睡眠の改善に関わっているのか、それともストラテラの直接作用なのか、あるいはその両方なのかはわかりません。脳幹部の青斑核という部分にノルアドレナリンをつくる神経細胞があるのですが、この細胞の働きが、注意を集中するときには活発になります。アトモキセチンはこのノルアドレナリン神経系の働きを高めるため、日中の覚醒度が上がり、その二次的結果として夜間睡眠が改善するというのが考えられる作用機序です。

 先日日本に来ていて、たまたま講演を聴く機会のあった、Umesh Jain先生（カナダ人でAD/HDが専門家）に、講演後の食事会で話しを聞いてみたことがあります。自分は睡眠が専門というと、彼もAD/HDの睡眠をやっているといことで、論文を幾つか紹介してくれました。

Sleep and daytime function in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: subtype differences / Yoon-SYR, Jain-UR, Shapiro-CM / Sleep Medicine 14 (2013) 648–655

 この論文は、成人のAD/HDの眠気について質問紙調査したものです。これによると、なんと約85％の患者さんが昼間の眠気や睡眠の質の悪化を訴えています。夜間睡眠については、入眠困難、睡眠の中断、睡眠中の暑さなどです。ADHDにはサブタイプがあって、Inattentive（注意欠如が主体）とCombined（多動もあり）に分けて結果を解析していますが、Inattentiveタイプの方が、睡眠の問題や日中の疲労感があるようです。また、男女では日中の疲労感はInattentiveの女性が一番強いようです。

 このように考えると、注意欠如障害のひとの日々の生活の質を向上させるための治療は、注意欠如の症状だけでなく睡眠覚醒を含めて総合的に行うのが良さそうです。それで、私は、運動などもお勧めしています。コンサータなどは覚醒系の薬物なので、夜間には効果は切れているかもしれませんが、影響が出る可能性はあります。ここで、眠剤を投与することが誤りではないかもしれませんが、生活指導として運動などを取り入れながら、生活リズムを整え、夜間睡眠の質を生活から向上させることも大切であるように思われます。

しかし、何よりも、睡眠専門外来に来ても、睡眠の障害以外の可能性も考えて、きちんと診断することが、それ以前のこととしてもっとも重要であることは、言うまでもありません。専門外来は、専門的な診断治療という意味では良いのですが、このような他の疾患を見逃す可能性については、十分に注意しておくことも大切であるように思われます。

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社交不安障害

社交不安障害は、対人場面や人から注目をあびる場面で、非常に緊張感が高まり、そのような場面を避けるようになる障害である。対人恐怖などと言われていたケースで当てはまるものもある。

社交不安障害からうつ状態になる人も多い。実際に患者さんの話を聞いていると、一対一の診察の場面ではさほど問題がなさそうでも、社会生活の中での様々な場面ですごく緊張が高いということが分かる。次の日に何らかのプレゼンテーションがあると、前の日に何度も何度も練習して、その日の夜はよく眠れないという人も多くいる。したがって、どの患者さんにもひと通り社交不安障害があるかどうかを聞いてみる。

また、社交不安障害によるストレスは、仕事の様々な場面で起きてくるので、丁寧にどのような環境で仕事をしているのかを聞くことも大切である。IT従業者のうつ病は非常に多いが、IT従業者が仕事のストレスで鬱になっているのではない場合もある。IT従業者は、自社で仕事をせずにクライエントの事務所に出向いて行って、そのプログラムの修正を行うプロジェクトを定期的に移動しながら行う場合も多い。そういった時に、プロジェクトが変わると新しいクライエント会社の担当者に変わる。その時に、担当者が高圧的な人だったりすると、社交不安障害のある人は非常に大きなストレスを感じる。また、そうでなくても新しい担当者と導入の打ち合わせをすることに大きなストレスを感じることもある。

このような人は、自社で仕事をする部署に回ると良くなる。そのような希望を出すことに気づいていない場合もあるので、詳しく話を聞いてあげるとそのようなアドバイスも出来る。会社によっては、そんなふうに部署転換ができない会社も多いが、大きめの会社であれば、そういうことが可能な場合もある。

また、継続して社交不安障害を改善する薬物療法を行うことも意味がある。この薬は、効果のあるケースは少なからず有り、うつ状態が改善しても継続的に服用したほうが良い場合が多い。