ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬について

ルネスタという商品名の睡眠薬について、調べる機会がありました。これは、エスゾピクロンという物質で、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬に分類されるものです。そこで、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬全般について、もう一度復習してみました。

ノンベンゾジアゼピン系というと、ベンゾジアゼピン系以外のというイメージを持ちますが、実はそうではなくて、ベンゾジアゼピン系と同じ、ベンゾジアゼピン受容体に作動する薬のうち、ベンゾジアゼピンの特徴となる骨格を持っていないものを示しています。日本で発売されている、ノンベンゾジアゼピン系に属する薬物は、ゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロンです。

このうち、ゾルピデムは、超短時間型で血中半減期が約2時間です。マイスリーという商品名で発売されています。また、ゾピクロンは、光学異性体と言って、図に示したように「両手の形」が鏡面対称であるのと同じような、2つの鏡面対称の構造を持った物質が混ざり合ったものです。商品名はアモバンです。

これに対して、エスゾピクロンはこのうちS体（もう一方はR体）と呼ばれる、より効き目の強い光学異性体だけを集めたものです。したがって、エスゾピクロンを使うのであれば、より効き目の弱いゾピクロンを使う意味は殆どありません。あるとすれば、ゾピクロンに慣れた人がどうしても薬を変えたくないという時くらいです。

睡眠薬は、ベンゾジアゼピン受容体作動薬であれば、ノンベンゾジアゼピン系から使うのが基本だと思います。これは、わざわざノンベンゾジアゼピン系を作ったということは、ベンゾジアゼピン系よりも進化させたものを作ったということがあるからです。どのように進化しているかといえば、睡眠薬として、催眠作用以外の副作用をなるべく少なくしてあるというところです。

FIGURE 1. GABA-Aの各サブユニットに対する、
ゾルピデム、ソピクロン、ロラゼパムの親和性

TABLE 3. GABA-A受容体サブタイプの分布と機能

表が英語でわかりにくいのですが、ベンゾジアゼピン受容体（正確にはGABA-A受容体）には、5種類あって、それぞれAlpha 1-5と分けられています。このうち、TABLE 3に示してあるように、睡眠に関わるものはAlpha 2, 3です。これに対して、Alpha 1に強く働くと、筋弛緩作用などの副作用が出てしまいます。また、Alpha 1については、依存性にも係る働きがあるので、これらが弱いほうが、悪い影響が少ないというわけです。

ゾピクロン（エスゾピクロンもほぼ同じプロファイルと考えられる）は、こういった点から、FIGURE 1に示されているように、一番右のロラゼパムや、左側のゾルピデムに比べてもAlpha 1に対しての効き目が弱い（棒グラフが長いほうが弱い）ので、筋弛緩作用などの副作用や依存性が低いというわけです。睡眠に対する効きも、ロラゼパムなどに比べると弱い面がありますが、しかし、副作用との相対的なバランスを考えると、非常に優れた薬剤であることが分かります。アメリカでは、最も使われている薬剤だそうですが、確かに良い面は多くあると思います。

一方で、嗜癖（Abuse)については、ゾルピデムのほうがゾピクロンよりも低いと下記の参考文献には示されています。

しかし、このようなノンベンゾジアゼピン系の睡眠薬にしても、ある程度以上の依存性などはあるわけです。したがって、睡眠薬はもちろん、使わないに越したことはなく、運動療法や生活療法などを常に併用して治療は行うべきです。

そして、薬をどうしても使わざるを得ないケースの場合には、より安全性の高いものを選びたいと思っています。

参考サイト：　http://www.cjdiagnosis.com/articles/making-the-choice-to-sleep-differentiating-between-interventions-for-insomnia-a-focus-on-non-benzodiazepine-hypnotics

Making the choice to sleep differentiating between interventions for insomnia.  A focus on non-benzodiazepine hypnotics.

この中の特に重要な文献：
46. Nutt DJ & Stahl SM. Searching for perfect sleep: the continuing evolution of GABAA receptor modulators as hypnotics. J Psychopharmacol 2010; 24(11):1601-12. - See more at: http://www.cjdiagnosis.com/articles/making-the-choice-to-sleep-differentiating-between-interventions-for-insomnia-a-focus-on-non-benzodiazepine-hypnotics#sthash.AjPJIDP1.dpuf

新しい睡眠薬 (1)

大学の講義でも、睡眠薬という項目を設けて睡眠薬の話をしています。睡眠薬については、多くの学生が「怖い薬」というイメージを持っているようです。これは、一般のイメージとしても正しいのだと思います。患者さんたちも、最初は睡眠薬は飲みたくないという人も多くおられます。

そこで、講義では睡眠薬の開発の歴史に沿って、ハーブなどの睡眠を促進する薬草についてから話します。それから、バルビツール酸系睡眠薬について、そしてベンゾジアゼピン系睡眠薬（あるいは、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬を含めて、ベンゾジアゼピン受容体作動薬とする）について述べます。ここで、治療量と致死量の関係について話しますが、バルビツール酸系睡眠薬が治療に使われる量と致死量が近いことから、実際に注意すべき薬物であることも話します。それに比べると、ベンゾジアゼピンは、そのものが神経に作用するのではなく、すでに生体内にあるGABAの働きを促進させるという点で、生体内にあるGABAの量の範囲でしか効かないということから、安全性が高いということを話しています。

そして、最後に新しい睡眠薬についても説明します。新しい睡眠薬の一つは、メラトニン受容体作動薬であるラメルテオンです。これは、メラトニンと同じ働きをする人工的物質とでも言える薬です。もう一つは、この夏に発売される予定と聞いているスボレキサントという、オレキシン受容体の拮抗薬です。こちらはまだ発売されていませんので、使ったこともありません。

しかし、このような薬はこれまでのベンゾジアゼピン系睡眠薬とは全く違う機序で作用するので、期待が持たれています。またこれらについて、解説したいと思います。

睡眠薬・精神安定剤などベンゾジアゼピン系薬物を服用していると認知症のリスクが高まるという報告

2012年9月27日に出版された、「Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study（ベンゾジアゼピンの使用と認知症の危険性：前向き集団研究）」というフランスの研究者の論文を読んだので解説します。タイトルの後半の、前向き集団研究というのは、集団を対象とした研究で、ある集団をフォローアップしてその後どうなったのかをもう一度調べて比較検討したものという意味です。精神科のクリニックでは、ベンゾジアゼピンを投与する機会が多いので、興味がありました。

原典のURL：　http://www.bmj.com/content/345/bmj.e6231

研究のデザインは、まずは、5年間の観察期間をおいてその間にフォローする人たちに、ベンゾジアゼピン系薬物が投与されていないこと、そして、認知症がないことを確かめます。そして、その後15年間にわたってその人達をフォローしています。この研究では、狭義のベンゾジアゼピン系薬物だけでなく、マイスリーやアモバンというような、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬なども含まれています。ノンベンゾジアゼピン系の薬物は化学構造が違うだけで、ベンゾジアゼピンと同じような薬理作用を持っているからです。

この研究の特徴は、スタート時平均年齢78.2歳という高齢者を対象とした点です。ベンゾジアゼピン系薬物は、早ければ10代の人から投与されますので、この研究がすべての年代に当てはまるかどうかは不明である点も注意が必要です。

結果として、対象となった1063名（スタート時平均年齢78.2歳）のうち、15年間のフォローアップで、252名が認知症になったと確認されました。そのうち、ベンゾジアゼピンを使っていた人の割合は、使っていない人よりも多いというものです。下記に、原典のグラフを示します。横軸がフォローの年数で、縦軸は最初を１として、認知症になっていない人の割合がどのように変化していくのかを示しています。赤の点線のベンゾジアゼピンを使っていない人よりも、青のベンゾジアゼピンを使っている人のほうが、認知症になっていない人は早く減少しています。つまり、認知症になった人の割合が早く増えているということです。






著者らや、この研究で、ベンゾジアゼピンを連用していると認知症のリスクが高まると指摘しています。しかし、別の考え方をすれば、ベンゾジアゼピンを投与される結果になった人たちのなかには、認知症に関連する精神症状が前駆症状あるいは初期症状として出現し、医師がそれに対してベンゾジアゼピンを投与した可能性もあるわけです。つまり、認知症が発症した人に最初はわからずベンゾジアゼピンを投与したということもあり得るわけです。

では、このような研究でどうしたらはっきりとベンゾジアゼピンが認知症の発症に関連したといえるのでしょうか。もっともクリアなデザインは、スタートの時点で全く同じ特徴をもった２群の人たちを作って、片方にはベンゾジアゼピンを投与し、もう片方には投与せずに１５年経過を観察するというような研究です。しかし、このような研究は、不必要な人たちにベンゾジアゼピンを長期投与することになり、実際には不可能です。

これが、この研究の解釈をする上での限界になるように思います。つまり、この研究からはベンゾジアゼピンが認知症のリスクを高めるとまでは言えないということです。

しかし、臨床的には、やはり高齢者には特にベンゾジアゼピンの使用は慎重になっておいたほうが良いと思います。筋弛緩やだるさ等から歩くのが億劫になり、高齢者にみられる筋肉量の低下に拍車がかかり、歩行が困難になる原因にもなり得ると思われます。このような状態が長く続く中で、認知症のリスクが高まる可能性も有り得ます。

一方で、確実にベンゾジアゼピンが認知症を起こすということも言えず、特に若年者にベンゾジアゼピンを投与することを、過剰に心配する必要もないとも思います。たとえば、30代の人で不安や睡眠障害のある人に、少量のベンゾジアゼピンを一定期間投与するということは認知症のリスクを高めるのでやめた方が良いということは言えないということです。

このような研究は、批判的に読むだけでなく、参考になる知見についても評価して、実際の臨床に知識のエッセンスを生かしていくのが良さそうです。

睡眠薬の使い方

このブログは、一般向けに書いているつもりですが、時々専門的になってしまうこともあります。こちらの意図としては、例えば受診中の患者さんが、自分の診療とほかの診療を比較してみることができて、セカンドオピニオン的な情報が得られる情報を提供できると良いというところもると思います。このエントリーもそのような視点で書いています。

睡眠薬については、精神科一般外来ではよく用いられていて、睡眠薬の使い方についてはいろいろと考えてきました。まずは、睡眠薬の一般て知識として睡眠薬の種類について。

バルビツール酸系　　ラボナ、イソミタールなど
　　　これは、外来では使いません。眠くはなりますが、良くない副作用も多いので。
ベンゾジアゼピン系　ハルシオン、レンドルミン　～　ロヒプノール、ベンザリンなど
　　　多く用います。この使い方が大切です。
ノンベンゾジアゼピン系　　マイスリー、ルネスタ、アモバン
　　　ベンゾジアゼピン受容体に作用するという点では、ベンゾジアゼピン系と同じ。化学構造が異なっている。
メラトニンアゴニスト　　ラメルテオン（ロゼレム）
　　　副作用が少なくて良い薬だと思っています。リズム障害にも著効例があります。
（発売予定と聞いているオレキシンアンタゴニスト）
　　　まだ使ったことが無いのでわかりませんが、期待できると思っています。

この中では、ベンゾとノンベンゾが最もよく使われています。これらの薬は、まずは少量から使うのが基本です。例えば、マイスリーなども5mg錠というのが最も少量の剤形ですが、この半分量を使うことも多くあります。睡眠薬は増やすと、時に患者さんの方で減らすのが不安だということに容易になってしまうので、効果があることをきちんと説明して少量からスタートします。

薬剤の選び方は、半減期と筋弛緩作用などのバランスから選びます。まずは、短時間型から選ぶのも良いと思います。中途覚醒や早朝覚醒のある人については、作用時間が比較的長いものを用いることもあります。この場合に、筋弛緩作用という副作用が少ない薬物ということで、ノンベンゾを第一選択として考えることが私は多くあります。つまり、ゾルピデム（マイスリー）あるいはエスゾピクロン（ルネスタ）です。

筋弛緩作用を引き起こすベンゾジアゼピンの作用部位は、抗不安効果の作用部位と同じなので、あえて筋弛緩作用もある程度ある中間作用型の薬物を投与することもあります。例えば、血中半減期が24時間のフルニトラゼパム（ロヒプノール、サイレースなど）は、血中濃度としては朝残っています。時にふらつきなどの副作用がみられますが、抗不安作用もあるので翌日の日中も低容量の血中濃度が抗不安作用として働く可能性もあります。

睡眠薬は、通常の服用量では、頑張って起きていられなくなることは少ないです。また、24時間の半減期でも、朝はきちんと起きられます。これは、睡眠は24時間の体内時計によって制御されているためで、睡眠薬を飲んでいても、明け方からはコルチゾールが分泌され、メラトニンの分泌は減少し、体温が上がってきます。したがって、体は起きる準備ができ、なおかつ睡眠薬によって十分な睡眠がとれているために朝に多少の薬物の血中濃度があっても覚醒は可能なわけです。

このように、睡眠薬は患者さんの不安の度合いや、睡眠障害の種類、あるいは高齢者でふらつきを避けたほうが良いかなど、様々な要因を考慮しながら選ぶのが良いわけです。

この他に、ラメルテオン（ロゼレム）という全く異なった作用機序の薬があります。これは、メラトニンと同じような働きをする薬物ですが、この薬物は、体内時計にも作用します。例えば、寝付きが悪い人にこの薬を夕方少量（例えば半錠）投与すると、飲んだばかりの時の眠気はあまり無いのですが、早い時間に眠くなるようなリズムのシフト（眠気が来る時間が早くなる）がおきます。これによって、入眠困難が解消されるわけです。このような使い方には、時間生物学の知識が必要です。

今後、オレキシン受容体に働く睡眠薬なども発売されるという情報もあります。このような薬物はまたベンゾジアゼピンとは異なった作用があるので、これらをきちんと医学的根拠に則って用いることで、少量の薬物で快適な睡眠が取れるようになることが期待されます。