睡眠薬の服用を続けると、体に良くないのか。

「睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン」は、5年ほど前に厚生労働省の研究班が、様々な視点から適正な不眠治療について調べた、非常に中身の濃い良い内容のガイドラインだと思っています。私も、不眠治療を行う際に睡眠薬を用いるときには、このガイドラインを参考にしています。このガイドラインは、「出⼝を⾒据えた不眠医療マニュアル」ともされており、漫然と睡眠薬を使い続けることに対しての警告を発しています。

私自身も、不眠治療の際には、規則正しい睡眠週間や食事、そして運動などを取り入れた生活指導や、睡眠に対する不安感を取り除く精神療法、不眠症の認知行動療法などをもちいて、なるべく薬物療法に頼らない不眠治療を行っています。その中で、高齢者への運動療法は、非常に効果のあるケースもあり、推奨されるものです。

このような、治療をおこなっている中で、最近疑問に思うことが有ります。「睡眠薬を続けることは、良くないことなのか？」という疑問です。例えば、高血圧治療を考えてみましょう。高血圧の因子としては、肥満、運動不足、塩分過剰摂取などがあり、これらを生活習慣から変えていく必要があると思われます。しかし、その上でも高齢になると加齢による心血管系の変化から、血圧の上昇がおきてきます。このような加齢による高血圧に対しても、薬物療法が行われます。そして、薬物療法をしっかり続けることが生命予後の改善につながると考えられています。

不眠の場合はどうでしょうか。高齢になると、睡眠時間が短くなるとは言われますが、しかし極端に短縮するとも言えません。むしろ、短くなるよりは中途覚醒が多くなり、睡眠が浅く分断されるという変化が主体であると考えられます。その上で、夜中に起きて、なかなか眠れないという状態になる人が多く居ます。

このような人に対して、適切な睡眠薬を適量投与し続けることは、中途覚醒を減少させ、睡眠時間を延長させることに繋がります。これを続けることは、生命予後に対して良い影響を与えるでしょうか、それとも、適切な生活療法をした上でも、なるべくであれば睡眠薬を離脱する方向に持っていったほうが生命予後が良いのでしょうか。

この問題に正確に応えられる睡眠医学者は居ないように思います。近年発売された、ベンゾジアゼピン受容体作動薬でない薬物は、薬理学的に報酬系を強化せず、依存が形成されにくいと言われています。このような薬物を用いて、老化による睡眠の質の劣化を防ぐことの生命予後への影響についての研究は、非常に興味深いと思っています。

ベルソムラ（スボレキサント）の長期処方が可能になった

オレキシン受容体拮抗薬であるベルソムラ（スボレキサント）は、これまでにない全く新しい作用機序の睡眠薬です。昨年11月に発売されましたが、1年間は14日までの処方で、処方に苦労しました。今月、2015年12月からは、やっと長期処方が可能になりました。

この薬物は、依存性が無いことなどから向精神薬に指定されておらず、処方の日数制限がなくなりました。14日から一挙に長く処方できることになり、処方しやすくなりました。

発売当初は、単剤で初発例にということで慎重に使用するようメーカーからもアドバイスが有りましたが、その後、少しずつ併用するなかで、併用によっても睡眠を安定させる作用があることがわかってきました。

私は、双極性障害や統合失調症などの患者さんで、他の薬物を多く服用している人に併用することも多くなってきています。このようなケースでは、依存性のあるベンゾジアゼピン系の睡眠薬の投与量を減らしていけるという利点があることも経験の中でわかってきました。

現在主に用いられている睡眠薬は
・　ベンゾジアゼピン受容体作動薬（ベンゾジアゼピン、ノンベンゾジアゼピン）
・　メラトニン受容体作動薬（ラメルテオン）
・　オレキシン受容体拮抗薬（スボレキサント）
です。この中で、オレキシン受容体拮抗薬のみが、睡眠に直接作用する薬物ではなく、覚醒の維持のために必要と考えられているオレキシンの役割をブロックする、いわば覚醒阻害剤としての役割をもっているユニークな薬物であるわけです。

経験により安全性が確かめられてくれば、このような薬物は併用によっても、より効果的に安定した睡眠を維持できる可能性があると思います。

ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬について

ルネスタという商品名の睡眠薬について、調べる機会がありました。これは、エスゾピクロンという物質で、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬に分類されるものです。そこで、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬全般について、もう一度復習してみました。

ノンベンゾジアゼピン系というと、ベンゾジアゼピン系以外のというイメージを持ちますが、実はそうではなくて、ベンゾジアゼピン系と同じ、ベンゾジアゼピン受容体に作動する薬のうち、ベンゾジアゼピンの特徴となる骨格を持っていないものを示しています。日本で発売されている、ノンベンゾジアゼピン系に属する薬物は、ゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロンです。

このうち、ゾルピデムは、超短時間型で血中半減期が約2時間です。マイスリーという商品名で発売されています。また、ゾピクロンは、光学異性体と言って、図に示したように「両手の形」が鏡面対称であるのと同じような、2つの鏡面対称の構造を持った物質が混ざり合ったものです。商品名はアモバンです。

これに対して、エスゾピクロンはこのうちS体（もう一方はR体）と呼ばれる、より効き目の強い光学異性体だけを集めたものです。したがって、エスゾピクロンを使うのであれば、より効き目の弱いゾピクロンを使う意味は殆どありません。あるとすれば、ゾピクロンに慣れた人がどうしても薬を変えたくないという時くらいです。

睡眠薬は、ベンゾジアゼピン受容体作動薬であれば、ノンベンゾジアゼピン系から使うのが基本だと思います。これは、わざわざノンベンゾジアゼピン系を作ったということは、ベンゾジアゼピン系よりも進化させたものを作ったということがあるからです。どのように進化しているかといえば、睡眠薬として、催眠作用以外の副作用をなるべく少なくしてあるというところです。

FIGURE 1. GABA-Aの各サブユニットに対する、
ゾルピデム、ソピクロン、ロラゼパムの親和性

TABLE 3. GABA-A受容体サブタイプの分布と機能

表が英語でわかりにくいのですが、ベンゾジアゼピン受容体（正確にはGABA-A受容体）には、5種類あって、それぞれAlpha 1-5と分けられています。このうち、TABLE 3に示してあるように、睡眠に関わるものはAlpha 2, 3です。これに対して、Alpha 1に強く働くと、筋弛緩作用などの副作用が出てしまいます。また、Alpha 1については、依存性にも係る働きがあるので、これらが弱いほうが、悪い影響が少ないというわけです。

ゾピクロン（エスゾピクロンもほぼ同じプロファイルと考えられる）は、こういった点から、FIGURE 1に示されているように、一番右のロラゼパムや、左側のゾルピデムに比べてもAlpha 1に対しての効き目が弱い（棒グラフが長いほうが弱い）ので、筋弛緩作用などの副作用や依存性が低いというわけです。睡眠に対する効きも、ロラゼパムなどに比べると弱い面がありますが、しかし、副作用との相対的なバランスを考えると、非常に優れた薬剤であることが分かります。アメリカでは、最も使われている薬剤だそうですが、確かに良い面は多くあると思います。

一方で、嗜癖（Abuse)については、ゾルピデムのほうがゾピクロンよりも低いと下記の参考文献には示されています。

しかし、このようなノンベンゾジアゼピン系の睡眠薬にしても、ある程度以上の依存性などはあるわけです。したがって、睡眠薬はもちろん、使わないに越したことはなく、運動療法や生活療法などを常に併用して治療は行うべきです。

そして、薬をどうしても使わざるを得ないケースの場合には、より安全性の高いものを選びたいと思っています。

参考サイト：　http://www.cjdiagnosis.com/articles/making-the-choice-to-sleep-differentiating-between-interventions-for-insomnia-a-focus-on-non-benzodiazepine-hypnotics

Making the choice to sleep differentiating between interventions for insomnia.  A focus on non-benzodiazepine hypnotics.

この中の特に重要な文献：
46. Nutt DJ & Stahl SM. Searching for perfect sleep: the continuing evolution of GABAA receptor modulators as hypnotics. J Psychopharmacol 2010; 24(11):1601-12. - See more at: http://www.cjdiagnosis.com/articles/making-the-choice-to-sleep-differentiating-between-interventions-for-insomnia-a-focus-on-non-benzodiazepine-hypnotics#sthash.AjPJIDP1.dpuf

アスリートの不眠に筋弛緩作用が少ない睡眠薬：日経メディカル

日経メディカルに取材を受けたものが、12月にウェッブに公開されています。日経メディカルは、印刷されたものもありますが、ウエッブ版もあって、会員に公開されています。

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/201412/539889.html

上記が私の記事のURLですが、会員登録しないと読めないようです。スクリーンショットを掲載します。

日経メディカルの記事より

ポイントは、筋弛緩作用です。病院やクリニックでは比較的多く使われているベンゾジアゼピン系の薬物には、筋弛緩作用があります。このような作用は、身体的に健康な若年者であれば、さほど問題になる作用ではありません。しかしながら、アスリートとなると、競技会では１００分の１秒を争う競争をするわけです。そんな時に、筋弛緩作用のある薬物を投与されていたのでは、競技にマイナスになってしまいます。そういう中で、できるだけ影響の少ない薬物で、かつ効き目のある使い方をするというポイントについて解説したものです。具体的には、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬（マイスリー、ルネスタ）などの仕様や、ロゼレム、ベルソムラなどについても言及しています。

このような、筋弛緩作用に配慮した薬物の使用は、実は高齢者への配慮とも重なるものです。高齢者は、もともと筋力や反射の能力が低下しているため、転倒のリスクが有ります。転倒⇒骨折、そしてこれからベッド上安静、更に筋力低下、そして寝たきりという事にならないよう、転倒には十分注意しなければなりません。したがって、睡眠薬の選択も、アスリートに対する視点と同様な視点が必要になってくるわけです。

新しい睡眠薬 (5) ベルソムラ（スボレキサント）を臨床で使ってみて。

スボレキサントが発売されて二週間ほどですが、良い印象を持っています。様々な患者さんに用いました。スボレキサントは、就寝前に服用することとなっていて、だいたい30分くらい前までには飲むように指導がされています。しかしながら、スボレキサントの作用機序は、オレキシン受容体へスボレキサントが結合し、その結合がノルアドレナリンなどの神経伝達物質への神経活動の促進をブロックし、その結果として眠気が出るというものです。そう考えると、これまで使われてきた、ベンゾジアゼピン系の睡眠薬が、直接的に脳に有る神経細胞の活動性を全般的に下げるというメカニズムとは異なっています。ベンゾジアゼピンの一段階の作用に比べ、スボレキサントが二段構えの作用であることを考えると、作用が開始するのに服用してから、より時間がかかるのではないかと、私は考えています。

これまで、患者さんには、就寝時刻の1時間半程度早めに飲んで、どのくらいで眠くなるのかの時間を教えてくださいとお話してあります。これまで、まだ少数例ですが、服用直後はほぼ眠気は出ないといいます。しかし、だいたい1時間から1時間半くらい経つと、眠気が出てきてこのタイミングで布団に入ると、自然に眠れるという話を多く聞きます。また、中途覚醒があっても、また再入眠しやすい、ということもだいたい共通した印象であるようです。

このような、投与前の説明は大変意味があります。これまで飲んでいた睡眠薬とは違う働き方をするけれども、自然な睡眠を導入するということを丁寧に説明することで、患者さん自身も、使うタイミングを自分で探すという能動的な姿勢になります。

副作用としては、朝は眠気が有る、ちょっと起きにくいというものもあります。しかし、おきられないということはないということです。

これまでの少数例の印象では、

１．少し早めに飲んだほうが良い。
２．中途覚醒に対しては、良い効果がある。
３．朝の眠気は多少あるので、それが強い場合は、より早めに飲むか、15mgの服用にする。

などのことが良さそうに思っています。

フルニトラゼパムの血中濃度半減期

フルニトラゼパムは、中間作用型の睡眠薬に分類されていますが、フルニトラゼパムの血中濃度の半減期は、6.8時間と書いてある正書もあって、そうであれば、短時間型に分類されるのかと思っていました。しかし、フルニトラゼパムの血中濃度の減衰曲線は二相性で、最初の12時間でみると比較的速やかに血中濃度がさがるようですが、その後の推移も見ると24時間とも考えられるということでした。

サイレース添付文書より

更に、フルニトラゼパムの代謝物は活性（睡眠薬としての働き）をもっており、この半減期を考えると、36-200時間くらいになるということでした。このことを考え合わせると、フルニトラゼパムの投与は、常にあるレベルの血中濃度が日中にもあるということを考える必要があります。

この薬物はω2ベンゾジアゼピン受容体にも作用します。この受容体に薬が作用すると、抗不安作用が発揮されるため、日中に一定の血中濃度を保つことは、日中の不安を和らげる作用もあるわけです。時に、不眠の患者さんは睡眠に対しての不安が強い場合が多く、このような不安を和らげる意味ではこの薬物を使う意味はあるようにも思います。

よく効く薬なのですが、アメリカでは持ち込み禁止薬物でもあり、慎重に量が増えないように、血中濃度の推移や依存について患者さんにも話しながら使っていく種類の睡眠薬であろうと思っています。



参考
http://www.chm.bris.ac.uk/motm/rohypnol/rohypnolh.htm

新しい睡眠薬 (4) ベルソムラ（スボレキサント）20mgを実際に服用してみました(その２)

オレキシン受容体拮抗薬で、睡眠薬として新しく発売されたベルソムラ20mgをまた服用してみました。前回と同様、睡眠の質の向上が感じられましたが、いくつかその他のポイントがあったのでまとめてみました。
（なお、2回の服用による個人的な感想なので、一般化できるかどうかは慎重に考えたほうが良いと思います。私自身は、このような主観的な体験は、患者さんの主観的な体験を共有するときの重要な情報にして、臨床に活かしていきたいと思っています。）


１．服用時刻
通常ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、就床の２０－３０分位前に飲むのが良いと思いますが、昨日は服用してから入浴、その後いつ頃眠くなるかを見るために、スマホで映画を見てみました。一度の経験ですが、入浴中は全く眠気はありませんでした。気持よく入れました。就寝前の入浴は、なるべく浴室を暗くして入るようにしているのですが、それでも眠気はさほど感じませんでした。その後、ひと通り眠る準備をして、スマホは青白光カットモードで映画を見ました。その結果、映画が３３分進んだあたりで、かなり眠くなりその後すぐに入眠しました。

一度の経験なので、なんとも言えないですが、オレキシン受容体のブロックが実感されるのは、場合によるとベンゾジアゼピン受容体がGABAのアフィニティーを上昇させる（ベンゾジアゼピン系睡眠薬の効き目が実感される）よりも、もっと時間がかかるのかもしれません。昨日の印象では、就床の1時間から2時間位前に服用するのが良いという感じがしました。しかし、その場合には、その間の行動に、外出などの必要がないほうが安全だと思います。

もう少し経験を積む必要がありますが、いずれにしても、服用時刻については十分に考えて見る必要があるかもしれません。これは、患者さんにそのように説明しないと「効かない薬」と最初に評価が下ってしまう可能性があるからです。トリアゾラム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬の超短時間作用型）よりも、眠気に対する切れ味は悪いのかもしれませんが、使い方をきちんと考えれば、患者さんも実感として良い薬と考えてもらえるからです。これは、ラメルテオン（メラトニン受容体作動薬）の場合も同じように感じました。

２．睡眠の維持
睡眠の維持は、もともと中途覚醒に悩んでいる人でないと、実感はしっかりないかもしれませんが、私の主観では睡眠の維持は良かったように思いました。通常、夜中におきることは有りますし、服用時にも中途覚醒はありました。しかしその後の入眠は、ベルソムラ服用時には、さほど意識せず自然に入眠したように思います。逆に、ベルソムラを飲んでいても、中途覚醒が全くなくなるということもなく、覚醒を抑制する薬物としても、何かあってもおきられずに眠りっぱなしで居るということは無さそうです。また、朝の起床時の感覚は、やや眠気が強いようには思いました。普通に起きることができ、活動できますが、若い時に朝眠いなぁと思うようなあの感覚がありました。これは、スボレキサントの血中半減期が12時間ということにも関連があるのではないかと思います。オレキシンと競合して、覚醒がおきるので血中濃度だけで眠気が決まるわけではないということもありますが、それでも朝眠いという感じはあるのではないでしょうか。これは、気持ちのよい眠さでも有りますが、遅刻の要因になるかもしれませんね。

３．服用量
今回は20mgしか持っていなかったので、20mgを服用しましたが、高齢者用の15mgでも（私のような特に睡眠に問題のない人には）十分かなと思いました。長期連用の副作用は、特に注意はされていないのですが、ベンゾジアゼピンのように側坐核のドパミン放出促進をさせないのであれば、依存は形成されず、睡眠の質が向上するという意味では良いと思います。連用の問題は、日中の眠気や認知機能低下があげられると思いますが、この影響がどの程度なのかは今後の課題になりそうです。データでは、認知機能への影響はないと報告されています。

私は、さほど重症でない患者さんには、10mgくらいの低容量を使いながら、日中の活動性上昇や、生活を規則正しくするなどの生活療法を併用しながら、不眠を改善していく方法が良さそうではないかという感覚を、個人的には持ちました。現在、10mg錠はありませんが、高齢者向けに15mg錠はあります。このような低容量投与も含めて臨床的には、実際に利用しながら学んでいきたいと思っています。

受診は：　すなおクリニック（大宮駅東口徒歩３分）　へ

ベンゾジアゼピン系薬物の依存性とドパミンの放出

ベンゾジアゼピン系の睡眠薬は、非常によく使われます。また、ベンゾジアゼピン系の薬物は、精神安定剤、あるいは抗不安薬としても一般の臨床でよく使われます。この薬は、生体内にあるGABAという神経を抑制する神経伝達物資の働きを上げることによって、様々な神経の働きを抑制し、その結果として眠気や、鎮静の作用が出るものです。

この薬は、生命への危険は非常に低い安全な薬と言っても良いと思います。生体内にあるGABAという物質の利用効率をあげるので、最大限でも生体内にあるGABAの働きを最高に高めるという点でいくら飲んでも働きには限りがあるということがあります。ただ、多量に服用すれば確実に強い意識障害の状態になりますので、容量を厳格に守ることは重要です。過量服薬の結果、嘔吐をして気管が閉塞しても意識が低下しているためにそのまま亡くなるケースもありますし、そうでなくても一方の腕を下にして、寝返りなく眠り続けた結果、神経麻痺がおきるケースもまま見受けます。

いずれにしても注意は必要ですが、最も注意を必要とするのは依存性があることです。薬物の依存性は、殆どは腹側被蓋野（VTA）から側坐核（N. Accumbens)に投射するドパミン神経のドパミン放出を促進する作用によるものです。この経路は報酬系と呼ばれていて、これによって気持ちが良くなり、依存が生まれるというものです。

ベンゾジアゼピンの依存に関連した神経経路　VTAからN. Accumbensへのドパミン神経が活性化される

ベンゾジアゼピンは、この経路の活動を強めるため依存が生まれるわけです。したがって、安全だからといって簡単に投与していると、患者さんはやめられなくなるということが有ります。使用法によっては良い薬なので、使用を禁止する必要はありませんが、このような知識は臨床家はきちんと持ちたいところだと思います。

新しい睡眠薬 (3) スボレキサントを実際に服用してみました

スボレキサントの作用機序については、既に述べましたが、MSD社から発売されてサンプルが手にはいりましたので、実際に自分で服用してみました。一度服用しただけですので、一般化できませんし、人によって主観的な経験は異なりますので、まだ使用経験をまして行かないといけないと思います。その上での感想です。

まず、ベンゾジアゼピンとはかなり異なった印象です。眠気が出てくるという点では、あまり強くありませんでした。しかし、睡眠の質は向上しているように思いました。勿論脳波はとっていませんが、睡眠の持続が良いような印象も受けました。

スボレキサントの半減期は短い(約12.2時間)ですが、受容体占有の半減期などが調べられています。また、内因性のオレキシンと競合的に受容体を専有するので、朝起きて、オレキシンが分泌されると、働きが弱くなるということでした。確かに寝起きも悪くはないと思います。いつもよりも、朝起きた時に少し眠くて気持ちが良いなという感じはあったように思いますが、眠くておきられないというようなものではありませんでした。服用したのが10時半ころで、起床したのが6時半ころです。

実際に、不眠症の患者さんに使う場合に、オレキシンの効果をブロックし、メラトニンを高めるという意味で、ラメルテオンと併用してはどうか、あるいは、ベンゾジアゼピンと併用はどうかということが、考えられます。

まだ、使用が可能になったばかりの薬剤なので、慎重に考える必要はありますが、作用機序がユニークな薬剤なので、併用も含めて、使用経験を更に積み重ねたいと思っています。

新しい睡眠薬 (2) スボレキサント

オレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサントがいよいよ発売されます。私はまだ使用経験がありませんが、この睡眠薬はこれまでのベンゾジアゼピン系睡眠薬と比較して、全く新しい作用機序であるところが注目されます。簡単にいえば、ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、脳の神経の働きを全体に低下させます。全体というと語弊がありますが、ベンゾジアゼピンGABA－Cｌチャンネル受容体複合という、GABAが作用して神経の活動性が下がるスイッチは、かなり広い範囲の脳神経についています。ベンゾジアゼピンはその機能を高めて、神経の働きを低下させやすくするわけです。したがって、神経の働きの低下により、眠気や鎮静作用が起きてきます。

スボレキサントは作用機序は根本的に異なっています。オレキシンという、覚醒に作用する神経伝達物質が作用する受容体（作用点）をブロックして、一定時間オレキシンが働きにくくする。それによって、眠気が出るという作用機序です。このオレキシンは、日中に分泌が多いですが、夜間も分泌されているため、これをブロックすることでより安らかな睡眠が得られるというのが説明です。

発売開始するMSD社の説明によれば、このスボレキサントは、血中濃度は比較的すみやかに低下するのですが、オレキシン受容体のブロック作用は朝まで続き、朝起きる頃にちょうどその作用が切れるということで、睡眠の導入だけでなく、睡眠の維持にも効果があるということでした。

実際の使用経験がまだ無いので、またこれについて使用経験が出てきたところで報告したいと思います。来月くらいから次第に使われるようになるのではないかと思います。

ただ、不眠症に関しては、新しい薬に過剰に期待するのはあまり良い考えではないと思います。睡眠は24時間全体の中で考えるべきで、日中の活動性の上昇（運動）や、睡眠覚醒のリズム、食事などにも気をつけて、より健康的な生活を営むということが最も重要な事と考えられるでしょう。そのことは忘れないようにしたいものです。

第３９回 日本睡眠学会 徳島 (2) オレキシン受容体アンタゴニスト

オレキシン受容体アンタゴニストのSuvorexantが、MSD社から発売される予定であるというニュースは聞いていましたが学会でその内容を聞くのは初めてでした。オレキシンというのは、脳の神経伝達を担う神経伝達物質のひとつで、とくに睡眠覚醒に関連しては、覚醒状態を維持する働きのある物質です。このSuvorexantという薬は、このオレキシンの働きをブロックする作用があるわけです。したがって、オレキシンをブロックすると、覚醒への作用が減少し、眠気が出るため、睡眠薬として用いることができるわけです。

これまでに主に使われていた、ベンゾジアゼピン受容体作動薬は、Suvorexantとは全く異なった機序で、（GABAを介して）神経の活動を全般に低下させることによって、睡眠を導入します。したがって、神経活動全般が低下するので、例えば神経全般に異常発火が起きる、てんかん発作の抑制などにも用いられます。また、麻酔前投与役などにも使われます。また一方で、記憶障害や筋弛緩、ふらつき、などの副作用もあります。しかし、このSuvorexantは、睡眠のメカニズムに直接作用することによって睡眠を導入するという意味で、画期的な薬物であり、副作用も少ないという評判です。

セッションでは、米国のMSD社からも研究者が来日し、発表していました。このような学会で、発表をすることは、非常に大きな宣伝にもなるわけですが、Suvorexantに関しては、非常に興味深い機序の薬物なので、学問的な興味から多くの聴衆が集まっていました。MSD社からは、Suvorexantが副作用が少なく、睡眠の構造（ノンレム睡眠やレム睡眠の割合など）を変化させずに、睡眠の質を良くする薬剤であるなどの説明がありました。

このセッションでは、私もこの薬物に興味があったので、ポスターセッションを含めて何度も質問をしました。ひとつは、オレキシンは覚醒の維持のために昼間分泌される神経伝達物質ですが、夜間眠る前にSuvorexantを投与するのは、オレキシンの分泌が少ない時期での投与だが、意味があるのかどうか。また、不眠症の患者さんでは夜間のオレキシン分泌が多くなっているというエビデンスがあるか。これは、まだデータは無いということでしたが、オレキシンは夜間でもゼロになるわけではないということと、薬が効果があるというのは実証されているところだということでした。また、ベンゾジアゼピンなどの他の薬剤との併用、あるいは、高齢者に対する投与についても質問いたしましたが、これらについては少なくとも発売すぐの状況では、慎重に使っていくのが良いという回答でした。この点は、注意深く用いまずは、Suvorexantのみの投与でその効果を見ていくのが良さそうです。

期待される薬物ではありますが、一方で、慎重さも大切だと思います。秋ころに発売される見通しのようですが、あくまで患者さんへの利点を第一に考えて、薬物選択をしていくことが大事だと思います。また、ベンゾジアゼピンよりも、副作用などが少ないとすれば、積極的に利用する視点も一方で持ちたいと思います。

フルニトラゼパムは米国では持ち込み禁止薬物

先日、滋賀医科大学睡眠学講座の宮崎総一郎先生とお話をしていて、フルニトラゼパムがアメリカでは持ち込み禁止薬物になっているということを教えていただきました。うかつにも、このことを知らなかったので、少し調べてみました。

フルニトラゼパムは、ベンゾジアゼピン系の睡眠薬です。商品名は、ロヒプノール、サイレース、あるいはジェネリックはフルニトラゼパムという名前で発売されています。消失半減期は文献によっても様々なのですが、7－20時間と書かれているものが多くあります。『投与後12時間目までの半減期は約7時間』としているものもあります。いずれにしても非常に短いものではないので、翌日へのハングオーバーについては注意しながら使ったほうが良いと思います。一方で、抗不安作用なども併せ持っており、不安の強い患者さんには用いることも良いかもしれません。高齢者には、フラつきなどの副作用に気をつけて、使う必要がある薬剤です。

睡眠感は非常に良くなるので（気持ちよく眠れるようになる）、容易に精神的な依存が形成される印象があります。高齢になると睡眠の質は低下するので、それが普通の睡眠なのですが、フルニトラゼパムを飲んで、気持よく眠れるようになると、どうしてもそれを飲みたくなってしまうということです。長期間、少量のベンゾジアゼピン系睡眠薬を飲み続けること自体に大きな問題はないようにも思います。しかし、できればこのような薬物の投与は、最小限に抑えて、治療目標としてはそのような薬物を使わなくても眠りに対して不満がない状態にすることを目標にしたいと考えています。

さて、このフルニトラゼパムについてですが、商品名のロヒプノール（Rohypnol）として、アメリカ合衆国司法省のホームページにその解説が出ています。

Is Rohypnol illegal in the United States?

Yes, Rohypnol is illegal in the United States. Rohypnol is a Schedule IV substance under the Controlled Substances Act. Schedule IV drugs are considered to have a lower potential for abuse but still can lead to limited physical or psychological dependence. In addition, in 1997 the U. S. Sentencing Commission increased the penalties associated with the possession, trafficking, and distribution of Rohypnol to those of a Schedule I substance. (Schedule I substances include heroin, marijuana, and MDMA.)

上記を見ると、アメリカ合衆国ではフルニトラゼパムは規制物質で、スケジュール　IV（濫用の危険性は低い物質）にカテゴリー分類されているようです。しかし、1997年よりこの薬物の所持や転売などについては、スケジュール Iに分類されるヘロイン、マリファナ、MDMAなどの麻薬関連物質と同じような罰則が適用されるようです。

私が臨床的に用いている中には、依存の度合いが激しく非常に問題であると感じている人は、殆ど居ませんが、上記のようなことには充分に注意して、海外に行く際にどうしても必要であれば、英語の診断書をお渡ししたり、他の薬物に変えて処方するなどの配慮も必要になってくる薬物だと強く認識いたしました。

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別府での講演

昨日は、滋賀医大で講義をしたあと、別府に移動して夕方、製薬会社であるMSDの主催の講演会でお話をしました。スポーツ・身体運動と睡眠ということでお話をしたのですが、多くの先生方にいらして頂いて、大変嬉しく思いました。

別府は私は、若い頃から馴染みのある街です。別府にある、山本病院という精神科の病院に、研修医の頃は、夏休みにおじゃまし、下記のアルバイトをさせて頂だきました。当直のない日などは、院長先生が街に連れて行ってくれて、飲み歩いたりということで、いろいろと良くしていただきました。大陸ラーメンというお店があって、最後はそこで食べたような気がします。検索すると、まだありますね。

http://tabelog.com/oita/A4402/A440202/44003958/

講演は、睡眠全般についてのお話をしました。サーカディアンリズムと睡眠、加齢による睡眠の変化、運動が睡眠に及ぼす影響、睡眠薬の使い方などです。この中では、睡眠時間が運動選手のパフォーマンスに及ぼす影響というところが、面白かったという声もいただきました。これは、私がよく話をする、Cheri Mah先生（スタンフォード大学）の研究ですが、長時間睡眠をさせたところ、日中のさまざまなスポーツパフォーマンスが改善したというものです。

会の後、久しぶりに、鶴見大病院の山本紘世先生、山本病院の山本隆正先生、中央町こころのクリニックの櫻井政人先生と食事をしました。短時間でしたが、別府温泉にもつかることができ、とてもリフレッシュすることができました。

新しい睡眠薬 (1)

大学の講義でも、睡眠薬という項目を設けて睡眠薬の話をしています。睡眠薬については、多くの学生が「怖い薬」というイメージを持っているようです。これは、一般のイメージとしても正しいのだと思います。患者さんたちも、最初は睡眠薬は飲みたくないという人も多くおられます。

そこで、講義では睡眠薬の開発の歴史に沿って、ハーブなどの睡眠を促進する薬草についてから話します。それから、バルビツール酸系睡眠薬について、そしてベンゾジアゼピン系睡眠薬（あるいは、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬を含めて、ベンゾジアゼピン受容体作動薬とする）について述べます。ここで、治療量と致死量の関係について話しますが、バルビツール酸系睡眠薬が治療に使われる量と致死量が近いことから、実際に注意すべき薬物であることも話します。それに比べると、ベンゾジアゼピンは、そのものが神経に作用するのではなく、すでに生体内にあるGABAの働きを促進させるという点で、生体内にあるGABAの量の範囲でしか効かないということから、安全性が高いということを話しています。

そして、最後に新しい睡眠薬についても説明します。新しい睡眠薬の一つは、メラトニン受容体作動薬であるラメルテオンです。これは、メラトニンと同じ働きをする人工的物質とでも言える薬です。もう一つは、この夏に発売される予定と聞いているスボレキサントという、オレキシン受容体の拮抗薬です。こちらはまだ発売されていませんので、使ったこともありません。

しかし、このような薬はこれまでのベンゾジアゼピン系睡眠薬とは全く違う機序で作用するので、期待が持たれています。またこれらについて、解説したいと思います。

Kapur先生 (2) ベンゾジアゼピン系睡眠薬の多剤併用

Kapur先生が来日された先日話しをしたことで、興味深い話があったので、ご紹介しようと思います。不眠の患者さんに、睡眠薬を投与するときに、ベンゾジアゼピン系の睡眠薬を投与することは多くありますが、その種類が増えがちだということも臨床的にはあります。私は、努めてその数を減らすようにしていますが、時に2種類を同時投与することはあります。

その話をKapur先生にしたところ、「どうして2種類のベンゾジアゼピン系睡眠薬を同時に投与する必要があるのですか？」とお尋ねになりました。このとき、私はハッとしました。アメリカでは、2種類のベンゾジアゼピン系睡眠薬を同時投与することは殆ど無いのだなと思ったからです。

今回の診療報酬改定では、睡眠薬は出せるのは2種類までで3種類以上を出してはいけないことになりました。これについては、賛成反対、様々な意見があありますが、正直なところ、これによって治療が困難になるケースは、さほど多くはないだろうなと思っています。むしろ、全体としてベンゾジアゼピン系睡眠薬の多剤併用療法が少なくなるメリットのほうが大きいように思います。

ただ、睡眠薬には薬理作用（効き方）が違う薬があって、例えばラメルテオンという薬のように、メラトニン受容体に作用する薬は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬とはぜんぜん作用の仕方が異なるわけです。したがって、こういった薬も一緒に、「睡眠薬」とくくるのは良い方法ではありません。

アメリカでは、Kapur先生の言うように、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の数は、複数使わないのが普通なのか、今度アメリカの睡眠学会に行った時に、何人かの知り合いの医者に聞いてみようとは思っています。Kapur先生は睡眠医学が専門ですが、内科で睡眠時無呼吸症候群などが専門なので、必ずしも不眠症全般の専門家ではありません。精神科分野では、複数の処方もありえるかもしれません。

いずれにしても、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の数を原則一種類にするということを念頭に置いて、処方にはあたっていきたいと思っています。

睡眠薬・精神安定剤などベンゾジアゼピン系薬物を服用していると認知症のリスクが高まるという報告

2012年9月27日に出版された、「Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study（ベンゾジアゼピンの使用と認知症の危険性：前向き集団研究）」というフランスの研究者の論文を読んだので解説します。タイトルの後半の、前向き集団研究というのは、集団を対象とした研究で、ある集団をフォローアップしてその後どうなったのかをもう一度調べて比較検討したものという意味です。精神科のクリニックでは、ベンゾジアゼピンを投与する機会が多いので、興味がありました。

原典のURL：　http://www.bmj.com/content/345/bmj.e6231

研究のデザインは、まずは、5年間の観察期間をおいてその間にフォローする人たちに、ベンゾジアゼピン系薬物が投与されていないこと、そして、認知症がないことを確かめます。そして、その後15年間にわたってその人達をフォローしています。この研究では、狭義のベンゾジアゼピン系薬物だけでなく、マイスリーやアモバンというような、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬なども含まれています。ノンベンゾジアゼピン系の薬物は化学構造が違うだけで、ベンゾジアゼピンと同じような薬理作用を持っているからです。

この研究の特徴は、スタート時平均年齢78.2歳という高齢者を対象とした点です。ベンゾジアゼピン系薬物は、早ければ10代の人から投与されますので、この研究がすべての年代に当てはまるかどうかは不明である点も注意が必要です。

結果として、対象となった1063名（スタート時平均年齢78.2歳）のうち、15年間のフォローアップで、252名が認知症になったと確認されました。そのうち、ベンゾジアゼピンを使っていた人の割合は、使っていない人よりも多いというものです。下記に、原典のグラフを示します。横軸がフォローの年数で、縦軸は最初を１として、認知症になっていない人の割合がどのように変化していくのかを示しています。赤の点線のベンゾジアゼピンを使っていない人よりも、青のベンゾジアゼピンを使っている人のほうが、認知症になっていない人は早く減少しています。つまり、認知症になった人の割合が早く増えているということです。






著者らや、この研究で、ベンゾジアゼピンを連用していると認知症のリスクが高まると指摘しています。しかし、別の考え方をすれば、ベンゾジアゼピンを投与される結果になった人たちのなかには、認知症に関連する精神症状が前駆症状あるいは初期症状として出現し、医師がそれに対してベンゾジアゼピンを投与した可能性もあるわけです。つまり、認知症が発症した人に最初はわからずベンゾジアゼピンを投与したということもあり得るわけです。

では、このような研究でどうしたらはっきりとベンゾジアゼピンが認知症の発症に関連したといえるのでしょうか。もっともクリアなデザインは、スタートの時点で全く同じ特徴をもった２群の人たちを作って、片方にはベンゾジアゼピンを投与し、もう片方には投与せずに１５年経過を観察するというような研究です。しかし、このような研究は、不必要な人たちにベンゾジアゼピンを長期投与することになり、実際には不可能です。

これが、この研究の解釈をする上での限界になるように思います。つまり、この研究からはベンゾジアゼピンが認知症のリスクを高めるとまでは言えないということです。

しかし、臨床的には、やはり高齢者には特にベンゾジアゼピンの使用は慎重になっておいたほうが良いと思います。筋弛緩やだるさ等から歩くのが億劫になり、高齢者にみられる筋肉量の低下に拍車がかかり、歩行が困難になる原因にもなり得ると思われます。このような状態が長く続く中で、認知症のリスクが高まる可能性も有り得ます。

一方で、確実にベンゾジアゼピンが認知症を起こすということも言えず、特に若年者にベンゾジアゼピンを投与することを、過剰に心配する必要もないとも思います。たとえば、30代の人で不安や睡眠障害のある人に、少量のベンゾジアゼピンを一定期間投与するということは認知症のリスクを高めるのでやめた方が良いということは言えないということです。

このような研究は、批判的に読むだけでなく、参考になる知見についても評価して、実際の臨床に知識のエッセンスを生かしていくのが良さそうです。

眠っているときに起き出して、横で眠っている奥さんを殴る - レム睡眠行動障害

「眠っているときに起き出して、横で眠っている奥さんを殴る」という疾患があります。必ずしも奥さんを殴るのが症状ではなく、軽症であれば寝言、さらには起き出して壁を殴って手をけがする、階段から落ちてけがをするなどということもあります。

「レム睡眠行動障害（RBD: REM sleep Behavior Disorder）」という疾患です。この疾患は、バーキンソン病など脳の変性症（神経内科の疾患）の始まりの症状として出てくることもありますが、私が診ている多くの患者さんは、必ずしもそのような疾患に発展していません。多分、そのような患者さんは、変性疾患による神経症状も出現して、主には神経内科に受診しているのではないかと思います。

症状は、軽いものでは寝言。小声の寝言だけでは、治療の対象とはならないと思いますが、大声で怒鳴るような寝言であれば治療の対象になり得ます。さらに重症になると、ベッドの上に座る姿勢になり、寝言を言う。殴るような行動をする。さらには、起き出してまとまりのあるような行動をする。多くの場合は、暴力的、攻撃的な行動です。背景にストレスがあるように思えることもあります。配偶者は、このような行動が自分に対する深層心理の憎しみを表しているのではないかと悩むこともありますが、これは必ずしもそうでないように思われます。

私の患者さんで多いのは、飲酒習慣のある方です。このような方は飲酒の習慣をやめると、多少症状が改善することもあります。しかし、多くの場合は薬物を用いて治療します。用いる薬物は、ベンゾジアゼピン系薬物です。多くの場合は、クロナゼパムという薬物を寝る前に服用します。これを服用すると、9割方の患者さんでは症状が改善します。ベンゾジアゼピン系の睡眠薬はレム睡眠を抑制するので、これも効果が出るメカニズムの一つになっていると思います。パーキンソン病の場合は、この治療を行うことで改善することもあります。

治療の目標としては、行動があったり、大声でねごとを言うという症状であれば、少量の薬物で症状が消失すればよいですし、行動がある人の症状が、時々寝言を言うくらいまで改善すれば、それでよしとしています。クロナゼパムには、ふらつきなどの副作用があるので、症状を完全になくすことを目標にすると、過剰投与になってしまい、夜トイレに起きたときに転んで怪我をするなどの危険があるためです。

睡眠薬の使い方

このブログは、一般向けに書いているつもりですが、時々専門的になってしまうこともあります。こちらの意図としては、例えば受診中の患者さんが、自分の診療とほかの診療を比較してみることができて、セカンドオピニオン的な情報が得られる情報を提供できると良いというところもると思います。このエントリーもそのような視点で書いています。

睡眠薬については、精神科一般外来ではよく用いられていて、睡眠薬の使い方についてはいろいろと考えてきました。まずは、睡眠薬の一般て知識として睡眠薬の種類について。

バルビツール酸系　　ラボナ、イソミタールなど
　　　これは、外来では使いません。眠くはなりますが、良くない副作用も多いので。
ベンゾジアゼピン系　ハルシオン、レンドルミン　～　ロヒプノール、ベンザリンなど
　　　多く用います。この使い方が大切です。
ノンベンゾジアゼピン系　　マイスリー、ルネスタ、アモバン
　　　ベンゾジアゼピン受容体に作用するという点では、ベンゾジアゼピン系と同じ。化学構造が異なっている。
メラトニンアゴニスト　　ラメルテオン（ロゼレム）
　　　副作用が少なくて良い薬だと思っています。リズム障害にも著効例があります。
（発売予定と聞いているオレキシンアンタゴニスト）
　　　まだ使ったことが無いのでわかりませんが、期待できると思っています。

この中では、ベンゾとノンベンゾが最もよく使われています。これらの薬は、まずは少量から使うのが基本です。例えば、マイスリーなども5mg錠というのが最も少量の剤形ですが、この半分量を使うことも多くあります。睡眠薬は増やすと、時に患者さんの方で減らすのが不安だということに容易になってしまうので、効果があることをきちんと説明して少量からスタートします。

薬剤の選び方は、半減期と筋弛緩作用などのバランスから選びます。まずは、短時間型から選ぶのも良いと思います。中途覚醒や早朝覚醒のある人については、作用時間が比較的長いものを用いることもあります。この場合に、筋弛緩作用という副作用が少ない薬物ということで、ノンベンゾを第一選択として考えることが私は多くあります。つまり、ゾルピデム（マイスリー）あるいはエスゾピクロン（ルネスタ）です。

筋弛緩作用を引き起こすベンゾジアゼピンの作用部位は、抗不安効果の作用部位と同じなので、あえて筋弛緩作用もある程度ある中間作用型の薬物を投与することもあります。例えば、血中半減期が24時間のフルニトラゼパム（ロヒプノール、サイレースなど）は、血中濃度としては朝残っています。時にふらつきなどの副作用がみられますが、抗不安作用もあるので翌日の日中も低容量の血中濃度が抗不安作用として働く可能性もあります。

睡眠薬は、通常の服用量では、頑張って起きていられなくなることは少ないです。また、24時間の半減期でも、朝はきちんと起きられます。これは、睡眠は24時間の体内時計によって制御されているためで、睡眠薬を飲んでいても、明け方からはコルチゾールが分泌され、メラトニンの分泌は減少し、体温が上がってきます。したがって、体は起きる準備ができ、なおかつ睡眠薬によって十分な睡眠がとれているために朝に多少の薬物の血中濃度があっても覚醒は可能なわけです。

このように、睡眠薬は患者さんの不安の度合いや、睡眠障害の種類、あるいは高齢者でふらつきを避けたほうが良いかなど、様々な要因を考慮しながら選ぶのが良いわけです。

この他に、ラメルテオン（ロゼレム）という全く異なった作用機序の薬があります。これは、メラトニンと同じような働きをする薬物ですが、この薬物は、体内時計にも作用します。例えば、寝付きが悪い人にこの薬を夕方少量（例えば半錠）投与すると、飲んだばかりの時の眠気はあまり無いのですが、早い時間に眠くなるようなリズムのシフト（眠気が来る時間が早くなる）がおきます。これによって、入眠困難が解消されるわけです。このような使い方には、時間生物学の知識が必要です。

今後、オレキシン受容体に働く睡眠薬なども発売されるという情報もあります。このような薬物はまたベンゾジアゼピンとは異なった作用があるので、これらをきちんと医学的根拠に則って用いることで、少量の薬物で快適な睡眠が取れるようになることが期待されます。