ラミクタール （ラモトリギン） (1) 薬理作用

ラミクタール（ラモトリギン）は、グラクソ・スミスクライン社から発売されている抗てんかん薬です。新しい抗てんかん薬で、難治性のてんかんにも有効であると言われています。また、この薬は双極性障害の治療にも使われます（病相予防に効果がある）。

このようなラモトリギンですが、副作用として重篤な皮膚障害が出現する可能性があるため、先日「安全性速報」が配布されました。ラモトリギンの皮膚障害は、よく知られていることで、私自身もかなり慎重に投与するようにしていますが、問題になるケースが有るために、更に使用に注意を喚起させるために配布されたものと思います。

この機会に、ラモトリギンの作用機序と、副作用を最小限に抑えるための投与方法についてまとめてみました。

なお、なぜ皮膚障害が起きるかについては、明確な機序はわかっていないようです。これについては、グラクソ・スミスクライン社のホームページに解説が出ています。
http://lamictal.jp/bp/product_summary/qa_03.html


ラモトリギンの薬理作用

まず、薬理作用ですが、完全にはよくわかっていないようです。使用されている薬の作用がよくわかっていないというのは不思議なことですが、こういうことはよくあります。薬は、１．効果が確実にある。２．害になる副作用よりも効果が大いに優っている。この２つがあれば、使用できるということになるわけです。どうして効くかは、その後の研究で明らかになってくる場合もあります。したがって、使用しているうちに他の疾患にも効くことが見つかる薬は多くあります。

最近の話題では、緑内障の治療薬の副作用でまつげが伸びることが知られたので、これが主作用として保険外で使うことが可能になったことなどがあります。美容のためですね。


さて、ラモトリギンは、グルタミン酸の分泌を抑制する（遊離抑制）が主な作用なようです。この、グルタミン酸というのは代表的な興奮性神経伝達物質で、神経活動を興奮させ活動性を高める作用があります。てんかん発作というのは、脳のかなり広範囲の神経が、制御されずにどんどん興奮状態になってしまうために、運動系の神経細胞が活性化されて体が痙攣するというのが典型的な発作になるわけです。違って、ラモトリギンはこの活動を抑制するという意味で、理にかなった作用があります。

もう少し詳細なメカニズムとしては、ナトリウムイオンチャンネルと、部分的にはカルシウムイオンチャンネルの働きを阻害して、これらのイオンが細胞外から細胞内に流れこむのを防ぎます。こういう働きは、神経細胞の働きを抑制する働きになります。

細胞の内外のイオン濃度は、著しい差があります。下記は、イオン濃度の値を示した表ですが、細胞外には、ナトリウムイオン（Na+)と塩素イオン（Cl-）が多くあるのがわかると思います。この覚え方は、もともと生物は太古の昔海の中で単細胞生物として発生した。この時は海の中は、食塩（NaCl）が多くあり（海水はしょっぱい）、そのような中で生物の仕組みが作られたので、細胞の外には食塩のイオンがたくさんある、つまりNa+とCl-が多くあるのだと学生には話しています。

細胞内外のイオン濃度

さて、これらの濃度勾配があると、イオンチャンネルが開くと、イオンは濃度の高い方から低い方へどっと流れ込みます。したがって、ナトリウムイオンチャンネルが開くと、細胞内にプラスに帯電したナトリウムが流れ込み、そして細胞の膜電位はプラス方向に傾きます。その結果、神経細胞が興奮するわけです。ラモトリギンは、これを抑制する、つまり開かないようにするというのがその主な作用です。

これも、細胞内外のイオン濃度をまとめた表です。
面白いのは、この表を持ってきた先のURLはみんカラ（自家用車の趣味のサイト）だということです。

ところで、同じてんかんの治療薬であるベンゾジアゼピンは、これとは逆に、塩素イオンチャンネルを開くようにします。そうすると、マイナスに帯電した塩素イオンが細胞内にどっと流れ込み、膜電位が下がって細胞の興奮性が低下します。ラモトリギンと基本的には、同じ方向への変化です。そして、どちらも抗てんかん薬としての働きがあるわけです。

安全に対する考え方 － 工事現場と医療

私の家の隣接地では、現在マンション工事が行われています。このマンション工事にともなって、セメントサイロと言われる、背の高い構造物が家のすぐ横に設置されました。写真を掲載しますが、この構造物は基礎工事などはしておらず、底の部分は水平を保つためにブロックで調節をしているというような状態です。このようなものでは、いくらワイヤーで下の鉄板にステイを張っても、現在注意が喚起されている東京直下型地震などがおきれば、倒れてしまいます。また、地震でなくとも竜巻なども近隣で起きているので、倒れる可能性は十分あるわけです。セメントを充填すれば何トンにもなり、倒れれば方向によっては我が家を直撃し、夜間であれば眠っている人の頭を直撃して死亡事故にも繋がりかねません。

移動前

移動後

そこで、私はこれを境界線から離れた内部に移動するように現場の所長に申し入れました。しかし、当初現場の所長や部長の答えは以下のとおりでした。

・　メーカーが安全だと言っているので大丈夫。
・　どんなものでも100％ということは無いが、やむを得ない。
・　更に倒れないように補強をするので、それで納得してほしい。

しかし、どのような補強をしようとも、倒れる可能性はある。その上でこれをより内部に移動すれば倒れても隣接する家屋への被害は起きないのだから必ず内部に移動してほしいと何度も、そして強く申し入れました。その結果、申し入れから3日目で移動してもらえることになりました。このことを理解し、移動に尽力してくださった現場の所長さんには私は感謝の気持を伝えました。

私はこの時、我々の生活の中には、福島第一原発の経験が全く生きていないなと思いました。このような人の命に関わるような事柄に対しても、人は、利益を優先してしまいます。職場における仕事効率には直接不必要な提案への億劫さと、これを弁護する自己意識から、そうしなくても大丈夫だという根拠を懸命に探すようになります。そして、それを何とか正当化するようになります。これに対して、そうでないことを、論理だてながら必要につきつけることをしなければ、事態は改善しないわけです。

しかし、これは他人ごとではありません。我々医師も同じことをしている可能性もあります。薬物の投与や、手術の適応の判断など、すべて生命に関わる事柄に対して、どれだけの労力をかけても安全を優先するということが大切であるという考え方。これを忘れないようにしなければなりません。これは、患者さんがセカンド・オピニオンを求めることの重要性にもつながります。この一件を通じて、このことを他人への批判ではなく、自分自身への戒めとしても考えようとも思った出来事でした。

モンティー・ホール問題

この時期は、修士課程学生の修士論文公開審査が行われます。私もいくつかの審査に加わりましたが、私が参加した研究で興味深い話題が出ていて、私自身もちょっと騙された感じがあったので、それについて書いてみます。

Monty Hall Dilemmaとしてこの問題は紹介されていましたが、モンティー・ホール問題（Monty Hall Problem）としても紹介されているのでこの名前を使います。Wikipediaにも解説があります。

これは、モンティーホールというアメリカの芸人が司会をしていた、商品付きの商品当てゲームのやり方を示しています。やり方は次のようなものです。

モンティー・ホール問題

１．まず、３つのドアが提示されます。回答者は、その一つに商品の自動車がはいっており、残りの２つにはやぎが入っていると説明されます。
（＊　自動車とヤギとどちらが価値があるかわかりませんが、私はヤギも面白いなとちょっと思いました。）

２．そして、回答者はひとつのドアを選ばされます。それに自動車があれば、それが商品としてもらえるわけです。しかし、まだドアは開きません。

３．その後、モンティー・ホールが、残り２つのうち、ハズレのドア、つまりヤギが入っているドアを開いてみせます。そして、回答者に、ドアは今のままで良いか、それともまだ開いていないもう一つのものにするかを聞きます。（Stay＝そのまま、か、Change=変える、かどちらかということです。）

４．そして、回答者がStayかChangeを選び、そのドアを開くわけです。


さて、この回答者はStayにしたほうが良いのでしょうか、それともChangeにしたほうが良いのでしょうか。確率的には、Changeにしたほうが、確率が２倍に高まります。これは、なかなか直感的に理解し難いですし、私も理解するのにちょっと時間がかかりました。ですので、みなさんもいろいろなサイトを見ながら、考えてみてください。

簡単に言うと、最初の段階でそれぞれのドアの確率は３分の１ずつ。そして、モンティー・ホールが残りの一つのうちハズレをばらしたところで、残りの方の確率が３分の２に上がったということです。ですので、そちらを選んだほうが二倍当選確率が上がるということです。

この問題のもう一つの面白いところは、人間の心性として、自分の最初に選んだものが外れるのと、最初に選んだものから変えたものが外れるのでは、後者のほうが心の痛みが大きいということです。したがって、このままで良いと思う人の割り合いのほうが結果的には多くなるという興味深い側面もあります。

肝心の修士論文の方ですが、脳波の誘発電位を用いて良い内容のものでした。そちらの方は、研究をした人が論文発表をしたものが出たら、ご覧下さい。

同僚 早稲田大学 広瀬統一准教授 世界一受けたい授業へ”また”出演

早稲田大学の同僚の広瀬統一先生が、また世界一受けたい授業に出演しました。興味深かったのは、広瀬先生が出た話を家族から聞いたあと、私のブログの以前の広瀬先生に関するエントリーのヒット数が上がったことです。広瀬先生は、ホントかっこいい人で、このようにテレビに出るだけで、すぐにGoogle検索する人がいるんだなぁと思うと、羨ましい限りです。

先日、彼と雑談していて、あるスポーツジムの会員になって、週に２－３回は時間を見つけてトレーニングしていると話していました。テレビに出るのも、みっともない体では出られないと言っていたので、これはみらなわなければイカンなと思いました。

広瀬氏のような人がどうしてスポーツジムに入らないといけないのか、よくわからなかったのですが、なでしこジャパンのフィジカルトレーナーで練習に参加していても、トレーナーは運動する時間はなく、運動は自分で時間を見つけてしなければならないということでした。確かにそうかもしれませんね。いくら、スポーツ科学部で教授をしていても、自分で動かなければ太ってしまいますから。

下の写真を御覧ください。広瀬氏とひょんなことから、カナダのウィスラーで一緒にスキーをすることになった時の写真です。写真をとると、差が目立ちますなぁ。

広瀬先生とカナダのウィスラーにスキーに行った時の記念写真
右から　私　広瀬統一氏　　カナダの友人のリンダ川本さん（日系人）

そんなことで、広瀬統一先生のこのエントリーも、広瀬人気故にヒット数が上がるのではないかと期待しています。

アスリートの不眠に筋弛緩作用が少ない睡眠薬：日経メディカル

日経メディカルに取材を受けたものが、12月にウェッブに公開されています。日経メディカルは、印刷されたものもありますが、ウエッブ版もあって、会員に公開されています。

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/201412/539889.html

上記が私の記事のURLですが、会員登録しないと読めないようです。スクリーンショットを掲載します。

日経メディカルの記事より

ポイントは、筋弛緩作用です。病院やクリニックでは比較的多く使われているベンゾジアゼピン系の薬物には、筋弛緩作用があります。このような作用は、身体的に健康な若年者であれば、さほど問題になる作用ではありません。しかしながら、アスリートとなると、競技会では１００分の１秒を争う競争をするわけです。そんな時に、筋弛緩作用のある薬物を投与されていたのでは、競技にマイナスになってしまいます。そういう中で、できるだけ影響の少ない薬物で、かつ効き目のある使い方をするというポイントについて解説したものです。具体的には、ノンベンゾジアゼピン系睡眠薬（マイスリー、ルネスタ）などの仕様や、ロゼレム、ベルソムラなどについても言及しています。

このような、筋弛緩作用に配慮した薬物の使用は、実は高齢者への配慮とも重なるものです。高齢者は、もともと筋力や反射の能力が低下しているため、転倒のリスクが有ります。転倒⇒骨折、そしてこれからベッド上安静、更に筋力低下、そして寝たきりという事にならないよう、転倒には十分注意しなければなりません。したがって、睡眠薬の選択も、アスリートに対する視点と同様な視点が必要になってくるわけです。

コバニ Kobani (2)

以前に「コバニ　Kobani　の状況を見て思うこと」という投稿をしました。この時は、イスラム国とクルド人の戦いが毎日毎日続いている状況があり、その状況を見ながら暗澹たる思いを綴ったわけです。一時はイスラム国に街の殆どを占領されていたコバニが、クルド人によって奪還されました。イスラム国については、２名の日本人が殺され、今朝はヨルダン人パイロットも殺害されたというニュースが流れました。いずれも残忍な殺害の仕方です。ご家族のことを考えると、断腸の思いです。日本人に対するテロも予告されているということで、更に日本も国際協調の中で、この勢力を意識せざるをえない状況になってきました。

Washington Post： Kobane after the Islamic State: A town in ruins

このコバにについては、クルド人が自分たちの街を奪還するために、イラクのクルド勢力も協力し、そして、連合軍の空爆も大きな力となって奪還したという経緯です。昨年９月にイスラム国が侵略し、その後半年近くの戦闘が続いて、それを時々Twitterなどでフォローしていたのですが、私はこれから、戦争は絶対に避けなければいけないという思いを強くしました。Twitterでは毎日毎日が戦闘の繰り返しでした。毎日、何人の人が死んだのかも報告されています。住民が長い歴史の中で作りあげた街が、どんどんと破壊されていきました。連合軍の空爆によっても破壊が続いたということです。これをフォローしていて、どちらが良い悪いというよりも、戦争というものが何もかも破壊してしまうのだという思いを強くしました。

写真は、インターネットへのリンクで掲載しているものですが、このように、コバには奪還されたものの、シリア側の街の周りは、未だイスラム国に包囲され、さらに写真のように街はほぼ完全に破壊された状態になってしまいました。

これから、まだまだ厳しい状況が続くと思います。また、クルド人の独立問題なども絡んでトルコ政府の立場も微妙で、この地域の安定はまだ遠いと思います。この状況をみると、話し合いによる解決などきれいごとという意味も分からないではありませんが、最大限の努力をする。そして、日本も安易に参戦できる法改正をしないということも大事な気がします。

クリスチャン・ギラン先生の思い出 と フルボキサミンマレイン酸

先日、フルボキサミンマレイン酸についてのコメントをアッヴィ社の方から求められました。フルボキサミンマレイン酸は、日本で初めて発売されたセロトニン再取り込み阻害剤です。現在は、Meiji Seikaファルマとアッヴィからそれぞれデプロメール、ルボックスという名称で発売されています。比較的副作用が少なく、副作用に対して過敏だと感じされる患者さんには、少量から少しずつ増量していく時には使いやすい薬物であるように思っています。また、社交不安障害にも適応があり、このような患者さんに対しても使える薬物です。

その話をしているうちに、この薬が日本で紹介される際の研究会で、クリスチャン・ギラン先生ご夫妻と過ごしたことを思い出しました。フルボキサミンマレイン酸を処方するときに、クリスチャン・ギラン先生のことが思い出されるというのは、興味深いものです。

クリスチャン・ギラン（Christian Gillin）先生は、アメリカの精神医学者で睡眠科学者です。私が、1990年から1992年にカリフォルニアに留学している際に、留学先のアーウィン・ファインバーグ先生とも親しかったことから、学会などでもお会いするようになり、親しくなりました。その頃、Neurospychopharamacologyという臨床精神薬理学の雑誌の編集長をしておられました。また、所属は、カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部精神科でした。実際の仕事は、La Jollaというまさにビーチリゾートというような場所にある退役軍人病院の精神科で、臨床と研究をやっておられました。

Christian Gillin先生　（UCSDの追悼サイトより）

http://ucsdnews.ucsd.edu/archive/newsrel/health/Gillin.htm

1992年に日本に帰ってきたあとも、いろいろな形で交流を持ったのですが、このフルボキサミンマレイン酸が日本に紹介される時の招待講演者として、箱根のカンファレンスに来られることになったのです。このカンファレンスはクローズドで行われたのですが、その頃東京医科歯科大学神経精神医学教室の教授だった融道男先生から一緒に行きましょうとご招待を受け、私も参加しました。その時に、ギラン先生からはメールをもらい、その後京都も観光で訪問したいのだが、旅館やどこを回ったらよいかなどのアドバイスをくれないかと書かれていました。デプロメールの発売は1999年なので、多分その年だったか前の年くらいだったのではないでしょうか。私は、旅館を探して紹介しました。その際に、旅館は、エアコンは効いているのか、トラディショナルな雰囲気は味わいたいけれども、エアコン無しでは厳しいからなどというやりとりをしたことを覚えています。

ギラン先生はとてもフレンドリーな人で、合うたびに楽しい思いをしました。時期をはっきり覚えていないのですが、カリフォルニア大学サンディエゴ校では、講演をさせていただいたこともあります。2000年にラスベガスでアメリカの睡眠学会があった時にも、ギラン先生にはお会いしました。その時に、私は5000mランに参加したのですが、ギラン先生に先生も参加しませんかなどとお話した覚えがあります。その時に、いやあ、という感じではっきりとした答えがなくて、少し元気が無いなと思いました。

その後、日本に帰って多分この年に、ギラン先生が食道がんにかかっていることがわかったのだと思います。その頃に、私の研究室にいた若い研究者をギラン先生の研究室に留学させたいと思っていたのですが、その話の時に食道がんのことをはっきり聞いて、もう留学生の研究員などは募集できないということを伺ったように思います。

その後は、上記の追悼サイトにも書いてありますが、ご家族ととても親密な日々を過ごされたようです。私の記憶違いかもしれませんが、スカイダイビングなどにも挑戦したと聞いた覚えもあります。上記の追悼サイトをみると2003年に亡くなっていますが、私は、ラスベガスでお会いしたのが最後でした。

会った人の心に残る、素晴らしい方です。フルボキサミンマレイン酸が、またギラン先生のことを思い出させてくれました。