ラミクタール （ラモトリギン） (3) 投与法

さて、このようにラモトリギン（商品名ラミクタール）は効果が期待できる薬物であると思いますが、(1)でもご紹介したように、重篤は皮膚障害の副作用が懸念されます。このような皮膚障害は、「少ない」とは思いますが、十分に注意が必要です。出ない人は、全く出ません。しかし、副作用についての注意を患者さんに与えないわけにはいかないので、こういったことに過敏な方の場合には、かえって不安を増大させてしまう結果になるので投与をしないほうがよ良いと個人的には思います。いずれにしても、皮疹が出たらすぐに服用をやめたほうが良いと思います。皮疹に加えて、38度以上の発熱、口唇口腔粘膜びらん、全身倦怠感、眼充血、咽頭痛、リンパ節腫脹、などがある場合には直ちに中止しなさいと指示が出ています

投与法は、グラクソ・スミスクライン社からわかりやすい図が医師に配布されています。下記のように、ラモトリギンに対して代謝を阻害する薬物（つまり、いつまでも血中濃度が下がらないので、多く飲むと血中濃度があがってしまう）、代謝を促進する薬物（血中濃度が下がりすぎてしまうため、少し多めに飲んだほうが良い）、影響のない薬物あるいは単剤、に分けて投与法が示されています。

ラミクタールの投与法　（開始時の投与の仕方）

この皮膚障害は、殆どの場合は中止すればなおりますが、全身的な障害がおきて、死亡例も報告されています。したがって、本当に投与は慎重に行うべきだと思います。私は、緊急を要する病態でなければ、図のA（水色）のパタンを一週間ごとの変更でやっていくのが安全ではないかと思っています。たとえ代謝に影響しない薬剤のみだったとしても、患者さんの体質的なものもこの副作用には関連していると思われるので、慎重に投与していくのが良いのではないでしょうか。また、このような投与法や、副作用について、十分に患者さんに説明した上で、相談して決めるということも大事だおともいます。また、以前にも述べたようにその時に過剰に神経質になる患者さんであれば、投与をやめたほうが良いのかもしれません。

ラモトリギン（ラミクタール）は、良い薬だと思います。ただ、十分に注意しながら投与する必要のある薬でもあります。

ラミクタール （ラモトリギン） (2) 作用機序

さて、前回はラモトリギンの薬理作用を書きましたが、このようなナトリウムチャンネルの抑制が、双極性障害（躁うつ病）の治療にはどのように関わっているのでしょうか。

ここでは、双極性障害のドパミン仮説について理解しておく必要があると思います。双極性障害では、ドパミンが過剰に作用するということが、躁症状発現のきっかけになっているという仮説です。ドパミン仮説は統合失調症も有名ですが、このあたりの仮説は多分かなり大雑把な仮説なんだと思います。ドパミンが増えれば、どうなるというようなことではなく、ドパミンについてもそれに関わる脳部位などの違いや、そこから派生して起こる様々な神経伝達物質の「変化が関わって、躁状態や、統合失調症の症状が発現してくるのであろうと推察されます。これは、多くの研究者も考えているところであろうと思います。

さて、話を戻して、双極性障害のドパミン仮説では、ドパミンが放出され、さらにそれが興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の放出を促すわけです。このようなメカニズムでグルタミン酸の過剰遊離が起こると、アポトーシス（細胞の自殺）がおきて、脳細胞が壊れるわけですから、その結果として病状が悪くなったり認知機能の障害が起きたりすると考えられています。

ラモトリギンは、ナトリウムチャンネルの抑制を介して、このグルタミン酸の過剰放出を抑えるはたらきがあるようです。これによって、上記のアポトーシスが絡むプロセスを抑制しているということです。つまり、細胞の自殺を防いで、細胞を保護する働きを持っているということです。

しかしながら、双極性障害に用いられる気分安定剤に分類される他の薬剤である、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンもこのようなアポトーシスの抑制作用は見られます。

一方で、副腎皮質から分泌されるストレスホルモンに似た合成ホルモン剤であるデキサメサゾンを投与すると、海馬という記憶などに関連した脳の部位の細胞の増殖が抑制されてしまう。つまり、おおまかに言えば、ストレスで海馬の働きが悪くなるという現象に対して、リチウム、バルプロ酸はこれを抑制するようですが、ラモトリギンはこの効果が弱いようです。

このように、気分安定作用のある各薬剤（リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン）は、それぞれ特徴を持っていて、患者さんによって効果が様々であろうと思います。ラモトリギンの特徴としては、グルタミン酸受容体の一つであるAMPA受容体を活性化するということがあります。AMPA受容体を活性化させることが、双極性障害のうつ病相を改善させると考えられているわけです。このような作用は、他の気分安定剤では顕著には見られない作用です。

総じて、双極性障害に対する働きは複雑でわかりにくいものです。また、さまざまな解説を読みましたが、本当に何が双極性障害の病相安定に働いているのかは、まだ解明の途上であるというのが妥当なところだと思いました。しかし、このようなメカニズムが少しずつ明らかになってくることが、双極性障害の解明にもつながり、またよりはっきりとした作用機序で治療的に用いられる薬物の開発にもつながるのだとも思いました。

受診は　すなおクリニック　（大宮駅東口徒歩３分）へ


参考URL
北海道大学大学院医学研究科神経病態学講座精神医学分野 講師　井上 猛 先生
　第21回日本臨床精神神経薬理学会｜第41回日本神経精神薬理学会　合同年会ランチョンセミナー
http://lamictal.jp/bp/seminarlecture/contents_a_02.html

ラミクタール （ラモトリギン） (1) 薬理作用

ラミクタール（ラモトリギン）は、グラクソ・スミスクライン社から発売されている抗てんかん薬です。新しい抗てんかん薬で、難治性のてんかんにも有効であると言われています。また、この薬は双極性障害の治療にも使われます（病相予防に効果がある）。

このようなラモトリギンですが、副作用として重篤な皮膚障害が出現する可能性があるため、先日「安全性速報」が配布されました。ラモトリギンの皮膚障害は、よく知られていることで、私自身もかなり慎重に投与するようにしていますが、問題になるケースが有るために、更に使用に注意を喚起させるために配布されたものと思います。

この機会に、ラモトリギンの作用機序と、副作用を最小限に抑えるための投与方法についてまとめてみました。

なお、なぜ皮膚障害が起きるかについては、明確な機序はわかっていないようです。これについては、グラクソ・スミスクライン社のホームページに解説が出ています。
http://lamictal.jp/bp/product_summary/qa_03.html


ラモトリギンの薬理作用

まず、薬理作用ですが、完全にはよくわかっていないようです。使用されている薬の作用がよくわかっていないというのは不思議なことですが、こういうことはよくあります。薬は、１．効果が確実にある。２．害になる副作用よりも効果が大いに優っている。この２つがあれば、使用できるということになるわけです。どうして効くかは、その後の研究で明らかになってくる場合もあります。したがって、使用しているうちに他の疾患にも効くことが見つかる薬は多くあります。

最近の話題では、緑内障の治療薬の副作用でまつげが伸びることが知られたので、これが主作用として保険外で使うことが可能になったことなどがあります。美容のためですね。


さて、ラモトリギンは、グルタミン酸の分泌を抑制する（遊離抑制）が主な作用なようです。この、グルタミン酸というのは代表的な興奮性神経伝達物質で、神経活動を興奮させ活動性を高める作用があります。てんかん発作というのは、脳のかなり広範囲の神経が、制御されずにどんどん興奮状態になってしまうために、運動系の神経細胞が活性化されて体が痙攣するというのが典型的な発作になるわけです。違って、ラモトリギンはこの活動を抑制するという意味で、理にかなった作用があります。

もう少し詳細なメカニズムとしては、ナトリウムイオンチャンネルと、部分的にはカルシウムイオンチャンネルの働きを阻害して、これらのイオンが細胞外から細胞内に流れこむのを防ぎます。こういう働きは、神経細胞の働きを抑制する働きになります。

細胞の内外のイオン濃度は、著しい差があります。下記は、イオン濃度の値を示した表ですが、細胞外には、ナトリウムイオン（Na+)と塩素イオン（Cl-）が多くあるのがわかると思います。この覚え方は、もともと生物は太古の昔海の中で単細胞生物として発生した。この時は海の中は、食塩（NaCl）が多くあり（海水はしょっぱい）、そのような中で生物の仕組みが作られたので、細胞の外には食塩のイオンがたくさんある、つまりNa+とCl-が多くあるのだと学生には話しています。

細胞内外のイオン濃度

さて、これらの濃度勾配があると、イオンチャンネルが開くと、イオンは濃度の高い方から低い方へどっと流れ込みます。したがって、ナトリウムイオンチャンネルが開くと、細胞内にプラスに帯電したナトリウムが流れ込み、そして細胞の膜電位はプラス方向に傾きます。その結果、神経細胞が興奮するわけです。ラモトリギンは、これを抑制する、つまり開かないようにするというのがその主な作用です。

これも、細胞内外のイオン濃度をまとめた表です。
面白いのは、この表を持ってきた先のURLはみんカラ（自家用車の趣味のサイト）だということです。

ところで、同じてんかんの治療薬であるベンゾジアゼピンは、これとは逆に、塩素イオンチャンネルを開くようにします。そうすると、マイナスに帯電した塩素イオンが細胞内にどっと流れ込み、膜電位が下がって細胞の興奮性が低下します。ラモトリギンと基本的には、同じ方向への変化です。そして、どちらも抗てんかん薬としての働きがあるわけです。

新しい抗てんかん薬

先日、徳島の睡眠学会の際に、松浦雅人先生とお話する機会がありました。松浦雅人先生は、私の３０年来の恩師で、研修医時代にはよく飲みに行ったりして、本当にお世話になった先生です。今年、東京医科歯科大学の教授を定年退職され、現在は那覇市の病院で臨床をされています。

松浦先生はてんかん治療の大家で、グーグルサーチでも、松浦雅人と入れると、選択肢として次にてんかんが出てきます。松浦先生は以前は、てんかんの臨床として、部分発作であればカルバマゼピン、全般発作であればバルプロ酸と、処方の仕方がシンプルで明快だったとお話になっていました。

そこで、私が「新しい抗てんかん薬がたくさん発売されていますが、それらが出てから、治療率が改善しましたか？」とお聞きしたところ、「同じだね。」とのお答え。多分、非常に難治な症例に関連しては、幾分良い面はあるのかもしれませんが、てんかんの治療はこれまでの抗てんかん薬でほぼ間に合うということのようです。

一方で、新しい抗てんかん薬は、盛んに気分障害に用いられるようになってきています。脳の異常発火としてのてんかんの治療薬が、気分の過度な変動に対しても効果があることは、それ自体が非常に興味のあることです。一方で、このような薬を併用して気分障害の治療を行うと、多剤併用になりがちで、このような多剤併用がほんとうに効率的な治療なのかどうかも、注意深く検証する必要はあると思っています。

睡眠専門外来をメンタルクリニックで行う意義

現在、日暮里のあべクリニックと、所沢市小手指の平沢記念病院で、睡眠専門外来を開いています。あべクリニックは、都会型のメンタルクリニックで、精神科ディケアもやっています。平沢記念病院は、入院病床もある精神科単科の病院ですが、老人病棟もあり思春期の患者さんから高齢者までが見えています。

そこで、睡眠専門外来をやると、訴えは睡眠に関連したものだけれども、実際のところは他の疾患の症状として睡眠を訴えて見える患者さんが多くいることに気づきます。最も普通にあるのが、うつ病です。うつ病はほとんどの患者さんで睡眠障害がありますが、うつ病の症状を訴えるよりも、睡眠障害のほうが訴えやすい面があるためか、睡眠障害で見える方も多く居ます。

また、最近多く見えるのが発達障害です。これは、すでに書き込みましたが多くいるので驚きます。私のところに見えるのは多くは、中学生、高校生以上です。成人の方も多く見えます。正直なところ、ストラテラやコンサータといった、発達障害の薬が使えるようになって、この疾患の診断が多くなったようにも思います。ここ2年位のことです。

また、まれですがてんかんの患者さんが見えることもあります。てんかんは、多くは痙攣を伴う疾患ですが、単純部分発作という病型は、意識の低下を主体とする病態で、日に何度かこのような状態になります。ある患者さんは、意識がなくなって、はっと気づいたら、時間が経っていて、その間の時間が抜けていたというようなことを言っておられました。このような場合は、てんかんの治療を行います。てんかんの治療で、この症状は収まりました。

睡眠専門外来は、このように誤診を防ぐためには、精神科一般の幅広い知識が必要だと思います。このようなことは、7月に行われる学会で発表をしようと思って現在準備をしているところです。