どうして頭部外傷後に長く眠るようになるのか？ （Psychiatric Times記事）

Psychiatric Timesの3月27日の記事に、Moving Beyond “Hand Waving”: Why Do People Sleep a Lot After a Traumatic Brain Injury?という題名のものがありました。この、「Hand Waving」という英語の意味がよくわからなかったのですが、これは「ごまかし」という意味だそうです。次のような会話が示されています。

患者：　先生、頭をうって大分良くなったんですが、なんか最近良く寝るんですよ。どうして、こんなに長く眠れるんでしょうか。

医者：　それは、当然本当に脳が回復するために、時間がかかるんですよ。その回復のために、睡眠が必要になるんですなぁ。

しかし、この医者の説明は全てウソでないにしても、多分にごまかしが入っているということを指摘しています。



この記事では、2015年の1月号のAnnals of Neurologyという学術誌にのった、Valkoらの論文を紹介しています。この論文で彼らは、2009年に発表した論文の頭部外傷の患者さんをフォローした結果を示しているということです。そして、乳頭結節という後部視床下部にある覚醒系の神経伝達物質をであるヒスタミンを産生する部位が損傷されていることを明らかにしたようです。さらには、ヒスタミンほど顕著でないけれども、視床下部外側野に位置するオレキシンを産生する部分も損傷されていることも記載されているようです。オレキシンは、これも覚醒を促進する神経伝達物質として働いており、これらの部位の機能不全が、睡眠過多を引き起こしているようです。このメカニズムは、外傷性のナルコレプシーにも通じるものです。

面白かったのは、この記事の最後にSidney Harrisという風刺漫画家が引用されているところです。この漫画はオリジナルの記事には掲載されていませんでしたので、私が探してきました。これを掲載します。

二人の科学者が、黒板の前の立って議論をしています。そして、一人の科学者が真ん中に書かれている部分を指さして、「ここで、奇跡が起こって」というところをさして、「この部分についての説明は、もう少し明確にしなくてはいけないなぁ。」ともう一人の科学者に話しています。

頭をうって、よく眠るようになるのは、「脳の回復には時間がかかるんですよ。」というごまかしでなく、「覚醒を促す、ヒスタミンやオレキシンという物質を産生する部分が損傷を受けているのかもしれない。」という、明確な説明ができるようになり、そしてそのことが明らかになればそれに対する治療も、目的に沿った形でできるようになってくると、著者は結んでいます。

なかなか良いコラムでした。興味のある方はぜひ、オリジナルをお読みください。

ミルタザピン (3) 抗ヒスタミン作用

これまでの図にはありませんでしたが、ヒスタミンに対してもミルタザピンは非常に強い作用があります。ミルタザピンの副作用には眠気が有りますが、眠気を起こす作用は、不眠を伴う患者さんに対して使いやすいということが有ります。眠気はヒスタミンのH1受容体遮断作用によるものです。このヒスタミン受容体への遮断作用は、非常に強いものです。したがって、ごく少量のミルタザピンでもヒスタミンへの遮断作用がおきます。ヒスタミンの遮断は、非常にシャープな睡眠導入作用ではないかもしれませんが、ベンゾジアゼピン系の睡眠薬を安易に使うことを考えれば、不眠症状のあるうつ病患者さんに対して、ミルタザピンを試すのは良い選択かもしれません。

ただ、食欲に対しての少し厄介な副作用も有ります。ヒスタミンは、視床下部の食欲をコントロールする部位を刺激して、食欲を抑える働きがあります。ヒスタミンをブロックすると、この部位が働かず、満腹感が起こりにくいために食欲が増加するということが有ります。このため、ドカ食いをしてしまうということも起こるわけです。ミルタザピンを服用しはじめて、非常に太ってしまったとおっしゃる患者さんは多く居ます。したがって、この副作用は投与する前に予めお話しておいたほうがよいでしょう。

一方で、この副作用は、食欲のない患者さんに対しては治療的な効果としても発揮されるわけで、詳細に症状を聞きながら、処方を行っていくと、非常に効果的にミルタザピンを使える可能性も出てきます。

このように、ミルタザピンは非常に様々な作用を持った薬物ですが、使い方によっては一度に多くの症状を改善するという可能性もあり、臨床においても治療のための良い薬物として頭においておきたいと思っています。

ミルタザピン (2) セロトニン（5-HT）に関わる作用

ノルアドレナリンに関わる作用を（1）で解説しましたが、ここではセロトニン(5-HT)に対する作用を解説したいと思います。解説を書くということは非常に勉強になるので、自分の勉強でもあるわけです。もう一度図を掲載します。

セロトニンへの働きは、図の②③④に示されたものです。

まず、②ですが、これは厳密にはミルタザピンそのものの作用ではありません。先に述べたように、ミルタザピンはノルアドレナリンの分泌を促進します。このノルアドレナリンは、セロトニンニューロンを興奮させセロトニンの分泌を促進するわけです。これが一つの、セロトニン分泌促進作用です。

次に③ですが、これはノルアドレナリンの分泌促進作用と同じようなものです。セロトニンニューロンにもα２ヘテロ受容体とよばれる自己受容体が有り、そこへはノルアドレナリンが作用して、セロトニンの分泌を抑制します。ノルアドレナリンは、分泌が促進されているのでこれをブロックしないとセロトニンの分泌は抑制されてしまいますが、ここをブロックするために、α２ヘテロ受容体からのセロトニンの分泌抑制がかからず、セロトニン分泌が促進されます。しかし、この他にも5-HT1B受容体というセロトニン自身の自己受容体もあり、これはブロックされません。

そして、④の作用ですが、これはセロトニン分泌促進作用ではなく、遮断作用です。ただ、これがうつ病の病態で弱まっている5-HT1A受容体は遮断せず、その他の2A, 2C, 3受容体を遮断するため、セロトニンは1A受容体に集まって作用することになり、相対的にセロトニンの働きを強めることになります。

この３つの作用は、どれも単純なものでなく、なかなか覚えられないのですが、大分自分の中でも整理されたように思います。

ミルタザピン (1) ノルアドレナリンに関わる作用

ミルタザピンは、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬で、NaSSAとも呼ばれている抗うつ薬です。日本で発売されて5年になり、私も使用しています。この薬の薬理作用は、なかなか興味深く、自分自身も常に明確に頭のなかにそれが整理されているかというと、あやふやになる部分があるので、すこしそれを整理してみたいと思っています。

ノルアドレナリン、セロトニンの他にもヒスタミンについても作用があり、これらを順番に取り上げようと思います。下記は、明治製菓ファルマが提供している、ミルタザピンの薬理作用の略図です。ミルタザピンは、日本では明治製菓ファルマからはリフレックス、MSDからはレメロンという商品名で発売されており、開発はMSDです。

まず、ノルアドレナリンに関しては、α２受容体への遮断作用があります。図の青いニューロンですがα２は自己受容体で、ノルアドレナリンを分泌するニューロン自体にくっついています。これにノルアドレナリンが、くっつくと、もうノルアドレナリンを分泌するなという分泌抑制作用として働きます。ミルタザピンはこれをブロックするので、分泌するなという作用が働かず、ノルアドレナリンがより多く分泌されるようになるわけです。

これが主なノルアドレナリンに対する作用です。ノルアドレナリンの作用が強まるという意味では、デュロキセチンに代表されるようなSNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤）と同じようにノルアドレナリンの作用を強めますが、SNRIは取り込みを阻害するのに対して、ミルタザピンは自己受容体を介して、分泌抑制を弱めるため分泌量が多くなるという違いが有ります。

このように、ミルタザピンのノルアドレナリンに対する作用は、比較的単純です。しかし、セロトニン（5-HT）に対する作用は、非常に複雑で、これについてもまた整理してみます。