ミルタザピン (3) 抗ヒスタミン作用

これまでの図にはありませんでしたが、ヒスタミンに対してもミルタザピンは非常に強い作用があります。ミルタザピンの副作用には眠気が有りますが、眠気を起こす作用は、不眠を伴う患者さんに対して使いやすいということが有ります。眠気はヒスタミンのH1受容体遮断作用によるものです。このヒスタミン受容体への遮断作用は、非常に強いものです。したがって、ごく少量のミルタザピンでもヒスタミンへの遮断作用がおきます。ヒスタミンの遮断は、非常にシャープな睡眠導入作用ではないかもしれませんが、ベンゾジアゼピン系の睡眠薬を安易に使うことを考えれば、不眠症状のあるうつ病患者さんに対して、ミルタザピンを試すのは良い選択かもしれません。

ただ、食欲に対しての少し厄介な副作用も有ります。ヒスタミンは、視床下部の食欲をコントロールする部位を刺激して、食欲を抑える働きがあります。ヒスタミンをブロックすると、この部位が働かず、満腹感が起こりにくいために食欲が増加するということが有ります。このため、ドカ食いをしてしまうということも起こるわけです。ミルタザピンを服用しはじめて、非常に太ってしまったとおっしゃる患者さんは多く居ます。したがって、この副作用は投与する前に予めお話しておいたほうがよいでしょう。

一方で、この副作用は、食欲のない患者さんに対しては治療的な効果としても発揮されるわけで、詳細に症状を聞きながら、処方を行っていくと、非常に効果的にミルタザピンを使える可能性も出てきます。

このように、ミルタザピンは非常に様々な作用を持った薬物ですが、使い方によっては一度に多くの症状を改善するという可能性もあり、臨床においても治療のための良い薬物として頭においておきたいと思っています。

大学院生合宿

毎年、この季節に大学院生の合宿をしています。今年は、早稲田大学鴨川セミナーハウスに行きました。千葉県の鴨川市（安房鴨川）にありますが、意外と遠いので驚きました。東京駅から安房鴨川まで、特急わかしおで1時間50分です。

4時頃に鴨川セミナーハウスで、勉強会をして、夜は飲み会。人間科学部から参加してくれた中国の留学生が、中国のお酒をもってきてくれて、それを少し飲みました。マオタイ酒のような白酒ウーリャン液ですが、なかなか強いお酒です。

勉強会は、「メラトニン分泌のメカニズム」「呼吸商について」「運動と睡眠の関係について」という3つのテーマについて勉強しました。

大学院のみんなと海ホタルで

翌日は、テニスをして、昼過ぎに鴨川の漁港のそばで食事をしました。私は、サザエ丼をたべて、帰りは、学生の車で東京まで送ってもらいました。その途中で、東京湾アクアラインの海ほたるに寄りました。海ほたるは初めてでしたが、とても景色のようところで、楽しめました。

なかなか良い合宿でした。

睡眠文化の講義 （鍛冶恵先生）

私が早稲田大学の秋学期に、全学向けに行っている講義「睡眠の医学」では、昨年から睡眠文化研究会事務局長の鍛冶恵先生をお招きして、睡眠文化の講義を毎年お願いしています。今年もお話をお聞きして、非常に興味深く思いました。

お話は、睡眠文化というものの考え方、寝具のお話、「ねむり衣」という睡眠文化学の言葉＝眠るときに着るものの時代文化的変遷、眠りに関しての文化的背景など、大変盛りだくさんでした。この中で、いくつも興味深いことがあったのですが、一つ印象に残ったことを書きたいと思います。

北米のアメリカ原住民の文化の中に、装飾品でドリームキャッチャーというものがあります。これは、図に示すようなものなのですが、実は私も大きなのを一つ持っています。北米に住んでいた時に、アメリカ原住民の民芸店で買ったものです。しかし、これが正確にどのような意味があるのかは、よく知りませんでした。

鍛冶先生の説明によれば、ドリームキャッチャーは、言い伝えとして悪い夢を捕まえてくれるものであるということでした。このことから、北米の原住民の文化の中では、夢は外から入ってくるものと考えられているということです。

一方で、夢は眠っている間に自分自身の精霊が体から抜け出て、動きまわる間に経験するものと考えている文化も有るようです。体外離脱というようなもののようですが、鍛冶先生は眠っている人の顔にいたずらに何か書いたりすると、自分の体に精霊が戻れなくなってしまうので、それは駄目だと戒めている文化も有るという話もされていました。それがどこなのかは、聞き逃しました。

ミルタザピン (2) セロトニン（5-HT）に関わる作用

ノルアドレナリンに関わる作用を（1）で解説しましたが、ここではセロトニン(5-HT)に対する作用を解説したいと思います。解説を書くということは非常に勉強になるので、自分の勉強でもあるわけです。もう一度図を掲載します。

セロトニンへの働きは、図の②③④に示されたものです。

まず、②ですが、これは厳密にはミルタザピンそのものの作用ではありません。先に述べたように、ミルタザピンはノルアドレナリンの分泌を促進します。このノルアドレナリンは、セロトニンニューロンを興奮させセロトニンの分泌を促進するわけです。これが一つの、セロトニン分泌促進作用です。

次に③ですが、これはノルアドレナリンの分泌促進作用と同じようなものです。セロトニンニューロンにもα２ヘテロ受容体とよばれる自己受容体が有り、そこへはノルアドレナリンが作用して、セロトニンの分泌を抑制します。ノルアドレナリンは、分泌が促進されているのでこれをブロックしないとセロトニンの分泌は抑制されてしまいますが、ここをブロックするために、α２ヘテロ受容体からのセロトニンの分泌抑制がかからず、セロトニン分泌が促進されます。しかし、この他にも5-HT1B受容体というセロトニン自身の自己受容体もあり、これはブロックされません。

そして、④の作用ですが、これはセロトニン分泌促進作用ではなく、遮断作用です。ただ、これがうつ病の病態で弱まっている5-HT1A受容体は遮断せず、その他の2A, 2C, 3受容体を遮断するため、セロトニンは1A受容体に集まって作用することになり、相対的にセロトニンの働きを強めることになります。

この３つの作用は、どれも単純なものでなく、なかなか覚えられないのですが、大分自分の中でも整理されたように思います。

ミルタザピン (1) ノルアドレナリンに関わる作用

ミルタザピンは、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬で、NaSSAとも呼ばれている抗うつ薬です。日本で発売されて5年になり、私も使用しています。この薬の薬理作用は、なかなか興味深く、自分自身も常に明確に頭のなかにそれが整理されているかというと、あやふやになる部分があるので、すこしそれを整理してみたいと思っています。

ノルアドレナリン、セロトニンの他にもヒスタミンについても作用があり、これらを順番に取り上げようと思います。下記は、明治製菓ファルマが提供している、ミルタザピンの薬理作用の略図です。ミルタザピンは、日本では明治製菓ファルマからはリフレックス、MSDからはレメロンという商品名で発売されており、開発はMSDです。

まず、ノルアドレナリンに関しては、α２受容体への遮断作用があります。図の青いニューロンですがα２は自己受容体で、ノルアドレナリンを分泌するニューロン自体にくっついています。これにノルアドレナリンが、くっつくと、もうノルアドレナリンを分泌するなという分泌抑制作用として働きます。ミルタザピンはこれをブロックするので、分泌するなという作用が働かず、ノルアドレナリンがより多く分泌されるようになるわけです。

これが主なノルアドレナリンに対する作用です。ノルアドレナリンの作用が強まるという意味では、デュロキセチンに代表されるようなSNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤）と同じようにノルアドレナリンの作用を強めますが、SNRIは取り込みを阻害するのに対して、ミルタザピンは自己受容体を介して、分泌抑制を弱めるため分泌量が多くなるという違いが有ります。

このように、ミルタザピンのノルアドレナリンに対する作用は、比較的単純です。しかし、セロトニン（5-HT）に対する作用は、非常に複雑で、これについてもまた整理してみます。

コバニ Kobani の状況を見て思うこと

トルコ、シリアの国境の街、コバニで、現在激しい戦闘が繰り広げられています。私は、この地域の紛争がどのよう収束していくのか興味があってロイターなどの報道を読むようにしています。また、コバニについては、Twitterでも検索してフォローしていましたが、本当に日夜を通じて激しい銃撃戦がこの小さな町を舞台に続いているようです。

この街には、イスラム国が侵入してきたのが９月中旬でしょうか。それ以来、街で暮らしていた人たちは難民としてトルコになだれ込みました。この地域が複雑なのは、コバニに住むクルド人はこの地域での独立を望んでいて、これはトルコにとっては厄介な存在です。トルコはこの独立運動をテロリストと考えています。

一方で、コバニに侵入してきたイスラム国もテロリストと考えられていて、トルコにしてみればテロリスト同士で戦っているように思われるわけです。したがって、当初（多分、現在も）トルコは、積極的にクルド人を援助はしていません。一方、イスラム国の排除には、現在はイラクからのクルド人も参加しているようです。トルコは当初このグループにトルコ国内を通過させないようにしていましたが、アメリカがイスラム国を排除するために、クルド人を支援し、トルコに圧力をかけ、トルコは通過を認め、現在は、イラクのクルド人がトルコを通ってコバニに入っています。また、シリアでは、自由シリア軍というアサド政権への反政府勢力が有り、これもイスラム国に対峙するように、一部参戦しているようです。また、もともとシリアに居たアルカイダ系の勢力は、これはイスラム国と協調しているようです。

このような、非常に複雑な構図になっているのですが、私が一番感じたのは、何と言っても戦争の悲惨さです。この街はここ２ヶ月、毎日毎日が破壊と殺しあいの連続のようです。街は、Twitterなどに掲載される写真を見ても本当にボロボロに崩壊しています。毎日、一つの通りを占拠した、また取られたという一進一退の状況がもう２ヶ月近くも続いています。

東アジアも、時に尖閣諸島の問題などが絡んで緊張が高まることも有ります。しかし、戦争は絶対に始めてはいけないと、このような状況をみて改めて思いました。地上戦は相手に向けて銃を発砲し、毎日毎日殺し合いをする日々です。それが毎日の全てです。やがて砲弾で街は全くの廃墟になっていきます。これまで人々が作り上げてきた街が短時間で瓦礫の山に化してしまうのです。

本当に胸が痛み、もうやめて欲しいと思うような状況がそこにあります。私は、東ウクライナの状況についてはあまり報道を追っていませんが、世界の紛争地域はすべからくそうなのでしょう。自分たちは戦争を経験していない世代ですが、親の世代から言われたことの大切さが、コバニの報道を追いながら、ひしひしと感じられました。

フルニトラゼパムの血中濃度半減期

フルニトラゼパムは、中間作用型の睡眠薬に分類されていますが、フルニトラゼパムの血中濃度の半減期は、6.8時間と書いてある正書もあって、そうであれば、短時間型に分類されるのかと思っていました。しかし、フルニトラゼパムの血中濃度の減衰曲線は二相性で、最初の12時間でみると比較的速やかに血中濃度がさがるようですが、その後の推移も見ると24時間とも考えられるということでした。

サイレース添付文書より

更に、フルニトラゼパムの代謝物は活性（睡眠薬としての働き）をもっており、この半減期を考えると、36-200時間くらいになるということでした。このことを考え合わせると、フルニトラゼパムの投与は、常にあるレベルの血中濃度が日中にもあるということを考える必要があります。

この薬物はω2ベンゾジアゼピン受容体にも作用します。この受容体に薬が作用すると、抗不安作用が発揮されるため、日中に一定の血中濃度を保つことは、日中の不安を和らげる作用もあるわけです。時に、不眠の患者さんは睡眠に対しての不安が強い場合が多く、このような不安を和らげる意味ではこの薬物を使う意味はあるようにも思います。

よく効く薬なのですが、アメリカでは持ち込み禁止薬物でもあり、慎重に量が増えないように、血中濃度の推移や依存について患者さんにも話しながら使っていく種類の睡眠薬であろうと思っています。



参考
http://www.chm.bris.ac.uk/motm/rohypnol/rohypnolh.htm