横向き寝で、アルツハイマー病になりにくくなる？

Could sleeping on one's side reduce risk of Alzheimer's?
表題のような記事が、出ていました。この手の記事は、まだ十分な科学的根拠につながらないものが多いのですが、しかし、興味を引く面もあるので読んでみました。
http://www.medicalnewstoday.com/articles/297807.php

論文は、Journal of Neuroscienceに出ているようです。この雑誌は、神経科学研究を発表する雑誌としてはレベルの高いものです。ここに、側臥位（横向きね）で寝ている場合は、仰臥位（仰向き寝）の場合よりも、より効率的に脳内の老廃物を除去できるという結果が発表されています。またこれを根拠に、神経変性疾患（アルツハイマー病が含まれる疾患群）の発症が減少する可能性がある、としています。

少し調べてみると、この記事は、もっと以前にロチェスター大学のMaiken Nedergaardという研究者のグループがScience誌に発表した、Glymphaticシステムという脳の中のリンパ系が、睡眠中により活発に動いて老廃物を除去するという論文があり、その続編であるようです。かれらは、マウスを対象として、睡眠中にはGlymphaticシステムがより活発化することを示しています。

今回の研究は、ニューヨーク州立大学ストーニーブルック校のHelene D. Benvenisteというデンマークからの女性研究者が行った研究のようです。この論文にはNadergaard先生の名前も共著者として入っています。この研究では、先のGlymphaticシステムがラットがを横向きねにした時に最も効率的に働いていることを示しています。そして今後、ヒトでも確かめられると良いと結んでいます。

このような研究は、基礎研究としては非常に興味深いものですが、これをヒトで確かめる方法としては、何らかの非侵襲的な方法を用いて、ヒトでもこのGlymphaticシステムが横向き寝の睡眠中により効率的に動くことを示せばよいのだと思います。しかし、これはあくまで「代替エンドポイント」と呼ばれているものです。本当はその先にその結果としてアルツハイマーになりにくいかどうかを明らかにしなければアルツハイマーの予防になるかどうかは分かりません。しかし、そこまで調べるのは非常に時間もかかり難しいので、その前の段階で物質レベルの変化だけを調べるということになります。これは、よく行われる研究手法です。

このような方法だと、横向き寝がアルツハイマー病予防によいという「傍証」は得られるのですが、最終的な結論はわからないということになるわけです。

それでも、このようなニュースを聞くと、ヒトは横向き寝信奉者になるのだと思います。

アンギオテンシン変換酵素阻害薬とアルツハイマー病

最近、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ACE）とアルツハイマー病に関連する興味深い疫学研究論文を読んだので紹介いたします。

簡単に言うと、アンギオテンシン変換酵素阻害薬という降圧剤を飲んでいる人は、アルツハイマー病になりにくいということです。この説明だと、ずいぶん誤解があると思うのでもう少し詳しく説明します。

アンギオテンシンIIは血管を収縮させて血圧を上げる作用がありますが、ACEはこのアンギオテンシンIIの生成を阻害することで、血圧を下げる作用があります。

一方、アルツハイマー病の一つの原因としてアミロイドβ蛋白の凝集（老人斑）がありますが、アポリポ蛋白の遺伝子型の一つである、アポリポ蛋白E4は神経細胞膜内のコレステロールを増加させ、アミロイドβ蛋白の凝集を増加させると考えられています。したがって、アポE４はアルツハイマー病になりやすいと考えられています。一方で、アポE４の遺伝子を持っていない人もアルツハイマー病になる可能性はあります。

この研究では、アポE４遺伝子型を持っている人とそうでない人で、ACEを服用している場合に、アルツハイマー病になる可能性が低くなるかどうかを検証しています。その結果、アポE４遺伝子を持っていない人では、ACEを飲んでいると有意にアルツハイマー病の発症が低下したという結果が得られました。しかし、アポE４遺伝子を持っている人では、ACEを服用していることがアルツハイマー病の発症を抑えることはありませんでした。

ACEがどのようなメカニズムで、アルツハイマー病の発症を抑えているのかは分かりませんが、今後の研究が興味深い結果だと思います。

Qiu WQ1, Mwamburi M, Besser LM, Zhu H, Li H, Wallack M, Phillips L, Qiao L, Budson AE, Stern R, Kowall N.  Angiotensin converting enzyme inhibitors and the reduced risk of Alzheimer's disease in the absence of apolipoprotein E4 allele.  J Alzheimers Dis. 2013;37(2):421-8. doi: 10.3233/JAD-130716.

Abstract

Our cross-sectional study showed that the interaction between apolipoprotein E4 (ApoE4) and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors was associated with Alzheimer's disease (AD). The aim of this longitudinal study was to differentiate whether ACE inhibitors accelerate or reduce the risk of AD in the context of ApoE alleles. Using the longitudinal data from the National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) with ApoE genotyping and documentation of ACE inhibitors use, we found that in the absence of ApoE4, subjects who had been taking central ACE inhibitor use (χ2 test: 21% versus 27%, p = 0.0002) or peripheral ACE inhibitor use (χ2 test: 13% versus 27%, p < 0.0001) had lower incidence of AD compared with those who had not been taking an ACE inhibitor. In contrast, in the presence of ApoE4, there was no such association between ACE inhibitor use and the risk of AD. After adjusting for the confounders, central ACE inhibitor use (OR = 0.68, 95% CI = 0.55, 0.83, p = 0.0002) or peripheral ACE inhibitor use (OR = 0.33, 95% CI = 0.33, 0.68, p < 0.0001) still remained inversely associated with a risk of developing AD in ApoE4 non-carriers. In conclusion, ACE inhibitors, especially peripherally acting ones, were associated with a reduced risk of AD in the absence of ApoE4, but had no such effect in those carrying the ApoE4 allele. A double-blind clinical trial should be considered to determine the effect of ACE inhibitors on prevention of AD in the context of ApoE genotype.

記銘力障害スクリーニングテスト MIS: Memory Impairment Screen

先日の認知症の会で、 医療法人相生会認知症センターの中野正剛先生のお話は、なかなか歯切れがよくてわかりやすいお話でした。その中で、MISという記銘力障害の簡単なテストが紹介されたので、論文を調べてみたところ、アルツハイマー病のスクリーニングには適しているという論文が出ていた。Buschkeら（1999）による論文です。これは、4つの単語の記名をテストするものですが、この論文によれば高い検出率で、認知症の記銘力障害を検出することができるということでした。

このMISというのは、非常に簡単なテストです。米国アルツハイマー財団のホームページにそのやり方が出ておりましたので、簡単に説明すると次のようなものです。（拙訳）。

１．まず、「これから私が、４つの単語を言いますので、それを覚えてください。これらの４つの単語は、それぞれ違う仲間の単語です。私が４つの単語を言い終わったら、繰り返してください。」と指示します。

２．例えば：　理科、工場、警察官、歯ブラシ。

３．その後、「覚えやすいように、それぞれの言葉のカテゴリー（これをどう訳すかですが、ここでは「説明になる様な言葉」としたいと思います）と一緒にいいいますので、また繰り返して覚えてください。」と指示します。

４．学校の科目－理科、建物－工場、職業－警察官、洗面用品－歯ブラシ
という具合です。
（この英語の解説は、単語として日本語に合わないものもあるので、日本では日本語にあう単語を用いると良いように思います。）

５．この後に、干渉課題を行います。これは、暗記のための努力をずっと続けられないように他のことをやらせるということです。ここでは、３０秒間、できるだけたくさんの動物の名前を言ってくださいと言い、その後、４つ以上言えた人には、更に難しい名前を、４つ以上言えなかった人には、続けて動物の名前を言ってくださいといって、３０秒間続けます。

６．この１分の干渉課題の後に、「先程覚えてもらった、４つの単語を言ってください。」と聞きます。この時に４つとも答えられれば終わりです。

７．もし答えられなければ、カテゴリー名を言います。これによって、答えられる痰が増えることもあります。

８．最後に点数化ですが、カテゴリーを言わなくても答えられたものを２点、カテゴリーを言って答えられたものを１点として、８点満点で採点します。

ここに示したのは、下記のBuschkeらの論文の表ですが、これを見ると、４点くらいをボーダーとすると、認知症の診断に役立つように思います。４点ですと、認知症の人の８割が引っかかってきますし、そのうちの96％が認知症（逆にいうと4%が誤って認知症になってしまう）という特異性があるということになります。

これは、比較的簡単なテストですので、一般の臨床でも使用してみたいと思いました。


Buschke et al. Screening for dementia with the Memory Impairment Screen NEUROLOGY 1999;52:231–238